Адреностимуляторы при бронхиальной астме

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 27 января 2020;
проверки требует 1 правка.

Бета-2-адреностимуляторы, также бета-2-агонисты, Β-2-агонисты, Стимуляторы β-2-адренорецепторов, Β-2-адреномиметики — группа лекарственных препаратов, механизм действия которых заключается в стимуляции бета-2-адренорецепторов, и которые применяются преимущественно для лечения хронических заболеваний дыхательной системы, сопровождающихся бронхоспазмом, а также в акушерстве для снижения тонуса и расслабление гладких мышц матки при угрозе преждевременных родов.

История создания

Начало применения препаратов, стимулирующих адренорецепторы, для лечения бронхиальной астмы и других обструктивных заболеваний легких приходится на 1900 год, когда для лечения бронхиальной астмы впервые применен адреналин — неселективный α- и β-адреностимулятор. Но при применении адреналина часто наблюдались побочные эффекты (тахикардия, аритмогенное действие, головная боль), при ингаляциях этого препарата часто наблюдались повреждения слизистой оболочки верх дыхательных путей, недостатком применения адреналина также кратковременность действия (1-1,5 часов). Эти факторы стали стимулом для дальнейшей разработки более эффективных и безопасных препаратов для лечения бронхоспазма.

В 1940 году впервые синтезирован изопреналин — синтетический катехоламин, производное адреналина, является неселективным β 2 -адренорецепторов, и обладает свойствами также β 1 -адреномиметиков. При его применении наблюдалось меньше побочных эффектов. Но этот препарат также имел короткий период действия (1-1,5 ч), что связано с разрушением препарата ферментом легочной катехол-О-метилтрансферазой, и кроме этого, биотрансформация изопреналина приводила к образованию метаболитов, обладающих свойствами β-блокаторов. В 1963 году в лаборатории компании «Boehringer Ingelheim» синтезированный орципреналин — неселективный β 2 -адренорецепторов, что хотя и имеет более низкую активность по сравнению с изопреналином, но имеет более длительный период действия и сродство к адренорецепторов бронхов и меньшую — до адренорецепторов миокарда и кровеносных сосудов.

Но неконтролируемое применение неселективных бета-агонистов привело к повышению смертности среди больных бронхиальной астмой, повьязають с накоплением в результате передозировки этих препаратов их метаболитов, обладающих свойствами бета-блокаторов и способствуют бронхоспазма, а также увеличению частоты осложнений со стороны сердечно-сосудистой системы и смертности больных. Дальнейшие научные исследования в области фармакологии привели к синтезу в 1967 году в Великобритании первого селективного β 2 -адренорецепторов короткого действия — сальбутамола, который был разработан в лаборатории структурного подразделения компании «GlaxoSmithKline». В начале 80-х годов ХХ века также в лаборатории компании «GlaxoSmithKline» синтезирован первый β 2 -адренорецепторов с длительным периодом действия — сальметерол, а в 1986 году в Японии разработан другой адреностимулятор длительного действия — формотерол. Параллельно с разработкой β 2 -адренорецепторов длительного действия продолжаются работы по синтезу β 2 агонистов ультратривалои действия (более 24 часов), которые привели к созданию первого ультратривало действующего β 2 -адренорецепторов в 2009 году в лаборатории компании «Novartis» — индакатеролу.

Классификация

Все препараты группы бета-2-адренорецепторов можно поделить по селективности их действия на β 2 -адренорецепторы. К препаратам неселективной действия, что, кроме β 2 -адренорецепторов, действуют также и на β 1 -адренорецепторы (в том числе адренорецепторы, расположенные в миокарде, кровеносных сосудах и других органах), и имеют короткий период действия, относятся изопреналин, орципреналин и гексопреналин. Селективные β 2 -адреностимуляторы делятся по длительности действия на препараты короткого действия, к которым относятся сальбутамол (а также левовращающий изомер сальбутамола — левосальбутамол), фенотерол и тербуталин. К β 2 -адренорецепторов длительного действия относятся сальметерол, формотерол, кленбутерол и бамбутерол. Выделяют также β 2 -адреностимуляторы ультратривалои действия, первым представителем которых является индакатерол.

Механизм действия

Механизм действия всех бета-2-адренорецепторов заключается в стимуляции β 2 -адренорецепторов, которые в основном находятся в гладкой мускулатуре бронхов, а также миометрия и кровеносных сосудов, путем активации внутриклеточной аденилатциклазы, которая образует комплекс с G-протеином, под влиянием которого повышается образование циклического АМФ и стимуляция протеинкиназы типа А, что приводит к расслаблению гладкой мускулатуры внутренних органов. Селективные β 2 агонисты не разрушаются ферментом легочной катехол-О-метилтрансферазой, поэтому имеют более длительный период действия, и могут применяться как ингаляционно, так и перорально и парентерально. Фенотерол и формотерол является являются конкурентными антагонистами β 2 -адренорецепторов, что обеспечивает быстрый начало действия препаратов, но и большую вероятность возникновения побочных эффектов (в том числе «синдрома рикошета» — усиление бронхоспазма при превышении рекомендуемых доз препарата, и повышение толерантности к этим лекарственным препаратам ). Сальбутамол и сальметерол является неконкурентным антагонистами β 2 -адренорецепторов, поэтому при их применении наблюдается медленный начало действия по сравнению с конкурентными антагонистами бета-адренорецепторов, но и меньшее количество побочных эффектов даже при длительном применении. Длительный период действия сальметерол и формотерола обусловлен высокой липофильностью этих препаратов. Формотерол, в отличие от сальметерола, имеет незначительную липофильностью, поэтому после проникновения в клетки дыхательных путей препарат быстро диффундирует в плазматическую мембрану, в которой создается своеобразное депо формотерола, из которого препарат проходит в межклеточное пространство и одновременно связывается с адренорецепторами гладких мышц и липидами, обеспечивает как быстрое начало действия (1-3 минуты после ингаляции), так и продолжительность (до 12:00) эффекта применения формотерола. Внутриклеточный механизм действия сальметерол несколько отличается от механизма действия других β 2 агонистов. Сальметерол в связи с наличием длинного липофильного салигининового цепочки («хвоста» молекулы) имеет очень высокой липофильностью (в 10000 раз выше липофильностью сальбутамола). Во время прохождения в клетки дыхательных путей сальметерол быстро проникает в мембраны клеток и закрепляется у структур смежных с β 2 -адренорецепторов, а длинная липофильное часть молекулы препарата связывается с неактивной частью рецептора, обеспечивает длительный эффект сальметерола. Мембраны клеток дыхательной системы становятся своеобразным «депо» для препарата, из которых сальметерол медленно диффундирует в клетки гладких мышц дыхательных путей. Под влиянием β 2 -адренорецепторов уменьшается выделение медиаторов воспаления с тучных клеток (в том числе выделение гистамина и лейкотриенов), уменьшается проницаемость капилляров (что способствует предупреждению развития отека слизистой оболочки бронхов) и модуляция выработку слизи бронхиальных желез, что приводит к оптимизации мукоцилиарного клиренса. Но снижение выделения медиаторов воспаления и снижения проницаемости капилляров при применении β 2 -адренорецепторов не сопровождаются уменьшением количества клеток воспаления в слизистой оболочке бронхов (в том числе активированных — макрофагов, эозинофилов и лимфоцитов), что теоретически может привести к усилению воспалительного процесса в дыхательных путях ( например, при появлении после применения адреностимуляторов возможности сделать свободных дыхание, и при этом вдохнуть большое количество экзогенных аллергенов). При ингаляционном применении препараты группы действуют практически только на β 2 -адренорецепторы бронхов и лишь незначительно влияют на адренорепторы в других органах. Повышение эффективности бета-2-адренорецепторов при ингаляционном применении наблюдается при совместном применении с ингаляционными кортикостероидами и м холинолитиками. Часть препаратов группы (неселективные адреностимуляторы, а также сальбутамол и фенотерол) имеют токолитическое действие, что приводит к снижению тонуса и расслабление гладких мышц матки, и применяются при угрозе преждевременных родов и истмико-цервикальной недостаточности. Кленбутерол кроме свойств Бронхолитики имеет анаболические свойства, и используется для быстрого наращивания мышечной массы культуристами или для поддержания формы тела совместно с посещением тренажерных залов.

Фармакокинетика

Большинство препаратов группы β 2 -адренорецепторов хорошо всасываются при пероральном применении, но биодоступность при пероральном применении адреностимуляторов низкая в связи с наличием в метаболизме этих препаратов эффекта первого прохождения через печень. Основным путем применения препаратов группы является ингаляционный, при котором при различных фомах применения (через небулайзер, вдыхание сухого порошка или аэрозоля) биодоступность препаратов составляет от 5 до 38%. Исключение составляет препарат с ультратривалою действием индакатерол, биодоступность которого при ингаляционном применении составляет 43%. Часть препаратов группы применяется также парентерально, преимущественно внутривенно, при этом биодоступность препаратов составляет 100%. Препараты группы плохо связываются с белками плазмы крови (в среднем 14-25%). Большинство препаратов из группы β 2 -адренорецепторов создают высокие концентрации в большинстве тканей организма, проникают через плацентарный барьер и выделяются в грудное молоко. Метаболизируются препараты группы преимущественно в печени, а также в других тканях организма под действием ферментов МАО и катехол-О-метилтрансферазы. Период полувыведения препаратов группы варьирует от 2 минут в изопреналина до 24 часов в индакатеролу. Выводятся β 2 -адреностимуляторы из организма как с мочой, так и с калом, частично в виде неактивных метаболитов, частично в неизмененном виде.

Показания к применению

Основными показаниями к применению β 2 -адренорецепторов является бронхообструктивные заболевания дыхательной системы (бронхиальная астма, хронические обструктивные заболевания легких, эмфизема легких), при которых агонисты β 2 -адренорецепторов применяются преимущественно ингаляционно, часто в сочетании с ингаляционными ГКС или м холинолитиками. В случае бронхообструктивных заболеваний адреностимуляторы могут применяться в небулайзер, дозированных аэрозолях и в виде дозированных сухих порошков. Сальбутамол, фенотерол, орципреналин, гексопреналин и изопреналин применяются также в акушерской практике преимущественно внутривенно при истмико-цервикальной недостаточности, при угрозе преждевременных родов. Кленбутерол применяется также для быстрого наращивания мышечной массы культуристами или для поддержания формы тела и похудения совместно с посещением тренажерных залов.

Побочное действие

При применении селективных бета-2-адренорецепторов чаще всего наблюдаются тремор рук и тахикардия (чаще при применении сальбутамола). При применении неселективных β 2 -адренорецепторов чаще наблюдаются побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, вызванные стимуляцией адренорецепторов миокарда и кровеносных сосудов — аритмии (в том числе фибрилляция предсердий, суправентрикулярная тахикардия и экстрасистолия), артериальная гипертензия или гипотензия, явления ишемии миокарда. При длительном неконтролируемом применении β 2 -адренорецепторов может наблюдаться «синдром рикошета» — парадоксальный бронхоспазм при повышении дозы препарата, а также повышение толерантности к препаратам группы. Среди других побочных эффектов чаще наблюдаются аллергические реакции в виде крапивницы или высыпаний на коже, тошнота, рвота, стоматит и фарингит (вследствие раздражения слизистых оболочек при ингаляционном применении), возбуждение, судороги, метаболические нарушения (гипергликемия, гипокалиемия, гиперлипидемия , лактататацидоз).

Противопоказания

Бета-2-адреностимуляторы противопоказаны при повышенной чувствительности к препаратам группы, тахиаритмиях, ишемической болезни сердца,, декомпенсированном тиреотоксикозе и сахарном диабете, выраженной сердечной недостаточности, некорригированной артериальной гипертензии. С осторожностью применяются препараты группы при печеночной и почечной недостаточности, эпилепсии. Β 2 -адреностимуляторы не применяется одновременно с бета-блокаторами в связи с антагонизмом их действия, а также с другими адреностимуляторами в связи с увеличением риска побочных эффектов. Препараты группы не применяется с сердечными гликозидами в связи с увеличением риска интоксикации гликозидами, трициклическими антидепрессантами и ингибиторами МАО в связи с риском развития гипотонии.

Запрет использования у спортсменов

Некоторые препараты из группы бета-2-адренорецепторов, а именно сальбутамол, сальметерол и формотерол, запрещен для использования спортсменами во время соревнований по решению Всемирного антидопингового агентства как стимуляторы дыхательной системы, а кленбутерол также и как препарат с анаболическим действием., И выявление этих препаратов в организме спортсменов во время соревнований может служить причиной их дисквалификации. Но часть спортсменов, страдающих бронхиальной астмой, имеют разрешение на использование сальбутамола, формотерола и сальметерола (но не кленбутерола) от Всемирного антидопингового агентства.