Aria аллергический ринит и его влияние на астму

Аллергический ринит (АР) – одно из самых распространенных заболеваний. Им страдает от 10 до 40% населения разных стран. АР существенно снижает качество жизни, работоспособность и способность к обучению и является одной из наиболее частых причин обращения к врачу. Связь АР с бронхиальной астмой, хроническим риносинуситом, средним отитом обусловливает медико-социальное значение заболевания. В статье рассматриваются основные принципы терапии АР с позиции обновленного международного документа ARIA-2016. Особое внимание уделяется топической комбинированной терапии АР интраназальным глюкокортикостероидом и топическим антигистаминным препаратом. На отечественном фармацевтическом рынке такая комбинация представлена мометазона фуроатом и азеластином.

Введение

Аллергический ринит (АР) не относится к числу тяжелых и жизнеугрожающих заболеваний, но его медико-социальное значение обусловлено высокой распространенностью среди детей, подростков и взрослых. Распространенность АР среди детей, исходя из их самооценки (вопросники), – 2–25% [1], среди взрослых – 1–40% [2, 3]. Распространенность подтвержденного диагноза АР среди взрослого населения Европы варьируется от 17 до 28,5% [2].

Результаты исследований последних лет свидетельствуют о росте заболеваемости АР, особенно в странах с изначально низкой распространенностью.

Аллергический ринит существенно снижает качество жизни больных, способность к обучению и профессиональной деятельности, нарушает сон.

В недавнем исследовании, проведенном в Великобритании, 90% больных АР пропустили от двух до 15 рабочих или учебных дней из-за выраженных симптомов заболевания [4].

АР часто ассоциирован с бронхиальной астмой (БА), которую выявляют у 15–38% больных АР [5, 6]. Назальные симптомы, характерные для АР, имеют место у 6–85% пациентов с БА [7–9]. АР также тесно связан с острым и хроническим риносинуситом, аллергическим конъюнктивитом, экссудативным средним отитом [2]. Прямые и непрямые финансовые затраты, связанные с АР, значительны, причем непрямые расходы, обусловленные временной нетрудоспособностью или снижением производительности труда, превышают таковые при БА.

За последние 20 лет были разработаны международные руководства по диагностике и лечению АР, которые существенно улучшили ведение пациентов. Основным документом признано руководство ARIA (Allergic Rhinitis and its Impact on Asthma, Аллергический ринит и его влияние на астму). Впервые о создании ARIA заговорили на семинаре Всемирной организации здравоохранения в 1999 г. [10]. Такой документ был призван по-иному классифицировать аллергический ринит, развить концепцию коморбидности при астме и рините, предложить основные принципы ведения пациентов, которые могли быть использованы в глобальном масштабе для всех стран и групп населения [10]. Документ ARIA распространен и внедрен в более чем 70 странах мира. В настоящее время комитет ARIA сосредоточен на внедрении новых технологий для персонализированной и прогностической медицины. ARIA неоднократно пересматривали, в частности в 2008 г. [2] и 2010 г. [11]. ARIA-2010 стал первым руководством в аллергологии, основанным на подходе GRADE (Grading of Recommendations Assessment, Development and Evaluation). Это метод оценки достоверности доказательств (известный как качество доказательств или уверенность в оценках эффекта) и силы рекомендаций в области здравоохранения [12] без влияния коммерческих организаций и четкой декларации и раскрытии потенциального конфликта интересов экспертов – членов группы ARIA.

В соответствии с подходом GRADE рекомендации могут быть либо сильными, либо условными в зависимости от уверенности экспертов в том, что принесет пациентам больше пользы, чем вреда. Формулировки рекомендаций отражают их силу. Слова экспертов «мы рекомендуем» предназначены для сильных рекомендаций, слова «мы предлагаем» – для условных рекомендаций.

Со времени последнего пересмотра ARIA в 2010 г. появились новые препараты и методы лечения АР. В связи с этим экспертный комитет в 2016 г. выпустил пересмотренный документ, в котором были обозначены новые вопросы, требующие ответа и рекомендаций, или пересмотрены существующие рекомендации, требующие обновления обзора доказательств и потенциального обновления собственно рекомендаций [13].

Формы аллергического ринита

Сезонный аллергический ринит (САР) возникает при сенсибилизации к пыльцевым и грибковым аллергенам: пыльце деревьев, злаковых и сорных трав, спорам грибов Cladosporium, Penicillium, Alternaria, Aspergillus и др.

Круглогодичный аллергический ринит развивается у пациентов с сенсибилизацией к аллергенам клещей домашней пыли, библиотечной пыли, эпидермальным аллергенам животных и птиц, инсектным аллергенам, аллергенам плесневых грибов, пищевых продуктов и лекарственных препаратов при постоянном приеме, профессиональным аллергенам.

Современная классификация АР, в основе которой лежат длительность и тяжесть симптомов, была предложена международными сообществами Европейской академией аллергологии и клинической иммунологии (European Academy of Allergy and Clinical Immunology, EAACI), Всемирной организацией по аллергии (World Allergy Organization) (EAACI/WAO, ARIA 2008 и 2010 гг.) [1].

Аллергический ринит подразделяют на интермиттирующий (симптомы отмечаются менее четырех дней в неделю или менее четырех недель в году) и персистирующий (более четырех дней в неделю и менее четырех недель в году). Эта классификация успешно применяется в нашей стране на протяжении многих лет.

По тяжести течения АР может быть легким (незначительные клинические проявления болезни, не нарушающие дневную активность и сон) и средним/тяжелым (симптомы нарушают сон пациента, негативно отражаются на работоспособности, учебе, занятиях спортом).

Диагноз АР часто основан на клинических симптомах и эмпирической эффективности антигистаминных препаратов и интраназальных глюкокортикостероидов (ИГКС), однако верифицированный диагноз АР можно поставить только после специфического аллергологического обследования, которое служит и дифференциально-диагностическим приемом в отношении неаллергического ринита.

Существует несколько видов неаллергических/неинфекционных ринитов: гормональный, медикаментозный, неаллергический эозинофильный, ринит, индуцированный пищей, ирритантный, атрофический, эмоциональный и идиопатический/вазомоторный (рис. 1). Как показали результаты исследований последних лет, свыше 47% (47,0–62,5%) больных с симптомами ринита, ранее диагностированного как неаллергический или идиопатический ринит, имеют локальную (в назальной слизистой оболочке) гиперпродукцию аллерген­специфических IgE и положительный назальный провокационный тест с такими аллергенами, как клещ домашней пыли, Alternaria alternata, пыльца злаковых трав и оливы [14–18]. Эта форма АР называется локальной.

Пациенты с локальным АР имеют клинический фенотип круглогодичного или сезонного АР (как правило, среднетяжелого/тяжелого течения), Th2-профиль воспаления в слизистой оболочке носа, но отрицательные кожные пробы с аллергенами и отсутствие аллергенспецифических IgE в сыворотке крови. Диагностика локального АР проводится с помощью назальных провокационных тестов с аллергенами [14–18].

Терапия

Основные принципы терапии АР включают в себя:

• предотвращение или сокращение контакта с аллергенами и триггерами;
• применение фармакотерапии;
• проведение специфической иммунотерапии аллергенами;
• обучение пациента.

Ступенчатая терапия АР, предложенная ARIA-2008, получила дальнейшее развитие в позиционной статье Европейской академии аллергологии и клинической иммунологии, посвященной ринитам у детей [19], и документе PRACTALL, статье, посвященной фенотипам и эндотипам ринитов, в которой обсуждается концепция лечения АР на основании контроля симптомов (рис. 2, таблица) [20].

В настоящее время единого определения контроля ринита, равно как и инструмента для его оценки, не существует. Однако несколько вопросников (CARAT, RCAT, VAS и др.), предназначенных для этих целей, активно изучаются [11–24]. Большинство разработанных вопросников основаны на оценке дневных и ночных симптомов, степени их влияния на работоспособность, способность к обучению и сон, а также требуемой терапии и необходимости в ее увеличении. Период оценки контроля симптомов АР колеблется от одной до четырех недель, предшествующих консультации [21, 22].

Приведенные в таблице критерии (симптомы и качество жизни) предлагается оценивать за последние четыре недели. Любое отклонение от приведенных критериев указывает на потерю контроля, и терапия step-up (cтупень вверх) может быть рассмотрена, как при увеличении потребности в препаратах «спасения» (деконгестанты, пероральные ГКС). Безусловно, полезны объективные тесты для оценки назального дыхания: измерение назальной пиковой скорости вдоха, риноманометрия и очень простой для применения в обычной клинической практике тест «дыхание с закрытым ртом» (таблица). Не следует забывать, что сопутствующие АР заболевания (БА, риносинусит, синдром обструктивного апноэ/гипопноэ сна) также способны влиять на контроль симптомов.

Для достижения контроля предлагается терапия, состоящая из четырех ступеней. Каждая из них включает различные варианты фармакологической терапии в зависимости от выраженности симптомов АР (рис. 2) [20]. Принцип ступенчатого подхода к лечению АР, как и при БА, заключается в увеличении объема терапии/переходе на ступень вверх (step-up) в отсутствие контроля симптомов АР и снижении объема терапии/переходе на ступень вниз (step-down) в случае достижения и поддержания контроля симптомов АР.

Итак, для контроля симптомов АР в настоящее время применяются следующие группы фармакологических препаратов: пероральные и топические (интраназальные) антигистаминные, антагонисты лейкотриеновых рецепторов, ИГКС и комбинированные препараты ИГКС и интраназального антигистаминного препарата (АГП) азеластина. На отечественном фармацевтическом рынке представлен единственный препарат из этой группы – фиксированная комбинация азеластина гидрохлорида 140 мкг + мометазона фуроата 50 мкг в форме назального спрея (Момат Рино Адванс®, Glenmark Pharmaceuticals Ltd, Индия).

Эффективность препарата Момат Рино Адванс®

Эффективность препарата изучали в открытом многоцентровом клиническом исследовании, проведенном в 16 центрах РФ и включавшем 220 пациентов 18–65 лет с установленным диагнозом САР среднетяжелого/тяжелого течения [25].

На фоне лечения отмечалось выраженное снижение назальных симптомов, оцениваемое по общей шкале назальных симптомов TNSS (Total Nasal Symptom Score), в среднем на 89,6% относительно исходного уровня (р

Анализ качества жизни пациентов с помощью стандартизированного вопросника RQLQ (Rhinoconjunctivitis Quality of Life Questionnaire) показал значимую положительную динамику в результате терапии исследуемым препаратом и препаратами сравнения (p

У пациентов с САР в период пика сезона пыления симптомы ринита влияют на все аспекты жизни – от когнитивной функции до нарушения сна и способности управлять автомобилем. Снижение качества жизни может быть обусловлено не только клиническими проявлениями собственно ринита, но и воздействием множества лекарственных препаратов, применяемых для облегчения симптомов, в частности седативных АГП первого поколения. Именно этим объясняется поиск эффективных и безопасных топических препаратов, лишенных системного эффекта, для контроля симптомов АР. Результаты указанного исследования выявили высокую эффективность как исследуемого препарата Момат Рино Адванс®, так и препаратов сравнения в отношении назальных и неназальных симптомов САР, оцениваемых по рейтинговым шкалам TNSS и TNNSS. Это свидетельствует о высокой эффективности комбинации ИГКС и топического АГП в отношении контроля симптомов среднетяжелого/тяжелого АР.

Эффективность фиксированной комбинации ИГКС и азеластина в отношении выраженных симптомов АР убедительно продемонстрирована и в других исследованиях [4, 26]. Все участники российского исследования имели симптомы среднетяжелого/тяжелого САР с умеренной или выраженной заложенностью носа, что значительно снижало качество их жизни согласно RQLQ. В таких ситуациях крайне важно как можно быстрее облегчить состояние больных. В ходе исследования эффект отмечался уже спустя неделю от начала лечения: выраженность назальных симптомов у всех пациентов уменьшилась в среднем на 58,5%, неназальных – на 66,5% [25]. Такой значительный и быстрый эффект обусловлен комбинированным действием ИГКС и топического АГП, обеспечивающим контроль не только назальных, но и глазных симптомов САР.

Рекомендации ARIA-2016

Вернемся к рекомендациям ARIA. Эксперты предлагают обновленные рекомендации по использованию пероральных АГП, антагонистов лейкотриеновых рецепторов (АЛР), интраназальных АГП (ИАГП) в комбинации с ИГКС и новые рекомендации по использованию комбинаций пероральных и интраназальных препаратов. Внимание экспертов было сосредоточено на шести вопросах.

1. Должна ли комбинация перорального AГП и ИГКС в сравнении с монотерапией ИГКС использоваться в лечении АР?
2. Должна ли комбинация ИАГП и ИГКС в сравнении с монотерапией ИГКС использоваться в лечении АР?
3. Должна ли комбинация ИАГП и ИГКС в сравнении с интраназальным АГП использоваться в лечении АР?
4. Должны ли антагонисты лейкотриеновых рецепторов (АЛР) в сравнении с пероральными АГП использоваться в лечении АР?
5. Должны ли ИАГП в сравнении с ИГКС использоваться в лечении АР?
6. Должны ли ИАГП в сравнении с пероральными АГП использоваться в лечении АР?

Рекомендации экспертов основаны на анализе результатов всех клинических исследований, доступных в электронных базах данных Medline, Embase и Cochrane CENTRAL и касающихся обозначенных выше вопросов. Члены руководящей группы экспертов сочли важными для пациентов такие факторы: носовые и глазные симптомы, качество жизни, работоспособность/способность учиться и неблагоприятные эффекты. В общем комбинированные назальные симптомы, окулярные симптомы, качество жизни, эффективность работы/обучения и серьезные побочные эффекты считались критическими при формулировании рекомендаций, а индивидуальные симптомы, неблагоприятные эффекты, которые не были серьезными или не приводили к прекращению лечения, считались важными, но не критичными. Как уже отмечалось, рекомендации ARIA-2016 подготовлены с позиции GRADE – достоверности доказательств и силы рекомендаций. Эксперты используют формулировку «мы рекомендуем» для сильных рекомендаций, «мы предлагаем» для условных рекомендаций [13]. Эксперты подчеркивают, что рекомендации ARIA (как, впрочем, и все рекомендации) не следует рассматривать как обязательный стандарт терапии. Они призваны помочь пациентам, родителям маленьких пациентов, клиницистам и другим специалистам здравоохранения в принятии рациональных и обоснованных решений. Рекомендации предназначены для типичных ситуаций, поскольку рекомендаций с учетом всех уникальных индивидуальных обстоятельств, возникающих в реальной клинической практике, не существует. Еще один важный момент: рекомендации ARIA-2016 касаются прежде всего пациентов со среднетяжелым/тяжелым АР, поскольку именно они обычно становятся участниками клинических исследований. Сказанное означает, что данные рекомендации в меньшей степени применимы к пациентам с легким АР, которые часто не обращаются за медицинской помощью и самостоятельно справляются с симптомами с помощью безрецептурных препаратов.

Большинство рекомендаций основано на доказательствах с низкой или очень низкой достоверностью, как правило вследствие неточности оценочных эффектов из-за небольшого количества пациентов, включенных в анализированные исследования. Для решения этих вопросов необходимо проведение тщательно подготовленных рандомизированных контролируемых клинических исследований, которые позволят оценить достоверность и силу эффекта [13]. Тем не менее новые рекомендации экспертов ARIA-2016 полезны как для врачей-специалистов (аллергологов-иммунологов, оториноларингологов), так и врачей общей практики, терапевтов и педиатров.

В рекомендациях затронут важный вопрос комбинированной терапии среднетяжелого/тяжелого АР. Последние годы на фармацевтических рынках ряда стран, включая Россию, стали доступны препараты фиксированной комбинации ИГКС/азеластина, характеризующиеся рядом преимуществ (более быстрый и выраженный терапевтический эффект) перед отдельными компонентами. Эксперты ARIA-2016 рекомендуют комбинацию ИГКС и ИАГП при среднетяжелом/тяжелом сезонном и круглогодичном АР, причем в сравнении с монотерапией ИГКС они отмечают одинаковую силу рекомендации и достоверность доказательств. В сравнении же с монотерапией ИАГП у больных САР предпочтительна комбинация ИГКС и ИАГП.

Отметим, что другие профессиональные сообщества, например Американская академия оториноларингологии, в своих руководствах подчеркивают, что для пациентов с неадекватным контролем симптомов АР на фоне монотерапии ИГКС или АГП комбинация ИГКС и ИАГП считается эффективной стратегией [27].

В рекомендациях двух американских сообществ аллергологов и клинических иммунологов также указывается на потенциальную значительную пользу от применения ИГКС + ИАГП [28]. Данная комбинация может рассматриваться на основе ограниченных данных, особенно для смешанного ринита (АР и неаллергического неинфекционного ринита).

Заключение

Аллергический ринит существенно снижает качество жизни больных. Приблизительно у 2/3 пациентов с АР отмечаются среднетяжелые/тяжелые симптомы, зачастую не контролируемые монотерапией ИГКС. У таких пациентов терапией выбора может стать фиксированная комбинация ИГКС и азеластина, в частности препарат мометазона фуроат/азеластин (Момат Рино Адванс®), одобренный для применения в России у взрослых пациентов с САР.