Дисфункция эндотелия при бронхиальной астме

06 января 2016г.

Источник

• Авторы
• Резюме
• Файлы
• Ключевые слова
• Литература

По данным исследования ISAAC, заболеваемость бронхиальной астмой (БА) в России составляет 10–11%. В соответствии с результатами крупного эпидемиологического исследования GARD распространенность БА среди пациентов с респираторными симптомами достигает 25,7%.

По данным ВОЗ, различия в частоте заболеваемости в разных странах достигают 7–11-кратных значений [1]. В 2016 г. количество официально зарегистрированных больных астмой в РФ составило 2,2% от общей численности населения.

По информации ВОЗ, в 2015 г. от БА умерли около 383 тыс. человек. Более 80% смертей от астмы приходится на страны со средненизким и низким уровнем жизни населения.

Ожирение становится глобальным заболеванием населения земного шара. По данным за 2016 г. у приблизительно 1,9 млрд взрослого населения планеты имелся избыточный вес; из них более 650 млн страдали ожирением, что составило 13% лиц старше 18 лет [2]. Россия занимает пятое место в мире в списке стран по распространенности ожирения и избыточной массы тела. Распространенность ожирения в 2017 г. среди регионов РФ колеблется от 2,4 до 5,4% населения. Доля жителей России с установленным диагнозом ожирения с 2016 г. по 2017 г. выросла на 6% и составила 1,3% населения страны (1,9 млн человек). Реальная заболеваемость значительно выше. В такой ситуации неудивительно, что увеличивается количество лиц, страдающих одновременно БА и ожирением.

Особенности клинического течения БА у лиц с ожирением позволили выделить особый фенотип – БА в сочетании с ожирением [3–5].

Связь между ожирением и БА обсуждается представителями разных специальностей. Оба процесса являются хроническими, сложными и многофакторными по своей природе. До настоящего времени не сложились четкие представления о патофизиологических механизмах, формирующих особенности клинического течения и различия в ответе на классическую терапию астмы у пациентов с ожирением. Нерешенным остается вопрос о достижении полного контроля заболевания.

Установлено наличие нарушения функции эндотелия при ожирении и метаболическом синдроме. Более того, доказана инициирующая роль дисфункции эндотелия (ЭД) в развитии и прогрессировании таких патологических процессов, как инсулинорезистентность, артериальная гипертензия, атеросклероз.

Дисфункция эндотелия – частый патологический феномен, выявляемый у больных БА. В настоящее время нарушение функции эндотелия рассматривается как один из возможных патогенетических механизмов формирования БА.

В настоящее время недостаточно изучен вопрос влияния ЭД на развитие легочной гипертензии (ЛГ) у пациентов с БА и ожирением. Известно, что эндотелин-1 (ЭТ-1) способствует бронхо- и вазоконстрикции, этот показатель рассматривают как возможный предиктор возникновения ЛГ.

Цель: изучить особенности эндотелиальной функции у больных с БА в сочетании с ожирением, обосновать критерии прогнозирования формирования у них ЛГ, установить особенности течения БА при сочетании с ожирением.

Материалы и методы исследования. В медицинских учреждениях Курской области в период с 2012 по 2016 гг. при обращении пациентов с БА проводилось заполнение разработанных нами анкет. В исследование были включены 3474 человек с учетом критериев включения и исключения.

Критерии включения в исследование: верифицированный диагноз БА согласно критериям GINA, возраст старше 18 лет. Критерии исключения: несоответствие пациента критериям включения; хронические заболевания других органов, требующие постоянного медикаментозного лечения. Протокол исследования соответствовал требованиям регионального этического комитета. После полного информирования о сущности исследования все пациенты дали согласие на участие. Анализировались информация анкет, амбулаторных карт включенных пациентов, результаты обследования пациентов в амбулаторных условиях; 65 больных были подвергнуты стационарному обследованию и лечению.

Для правильной оценки контроля и динамики состояния использовались опросники ACT и AQT. Кроме того, проводилось клинико-лабораторное и инструментальное обследование. С целью оценки эндотелиальной функции определяли концентрацию уровня ЭТ-1 в ЭДТА-плазме с помощью иммуноферментного анализа (набор Biomedica, Австрия). При этом нормой считали уровень ЭТ-1 менее 0,2 фмоль/мл. Изучали эндотелийзависимую вазодилатацию (ЭЗВД) сосудов при проведении пробы по Celermajer и соавт. (1992). Определяли с-реактивный белок (СРБ).

Статистическая обработка результатов исследования проведена с использованием пакета прикладных программ Statistica-6.1 for Windows. Различия считали статистически значимыми при p<0,05.

Результаты исследования и их обсуждение. Среди включенных 3474 пациентов с БА, проживающих на территории Курской области, избыточная масса тела имела место в 33,7% случаях; ожирение в 6,4% случаях соответственно. Следовательно, распространенность ожирения среди больных БА значительно выше, чем по Курскому региону в целом [5]. Доля мужчин среди лиц с избыточной массой тела и ожирением составила 41,7%.

81,0% пациентов с БА, имеющих ожирение, составили женщины. В основном это были лица возрастных групп от 50 до 59,9 лет, 60 лет и старше.

К сожалению, имеющиеся доступные данные не позволили нам разделить больных с фенотипом БА и ожирением на две подгруппы: пациентов, у которых астма возникла на фоне имеющегося ожирения, и больных с БА, у которых в последующем развилось ожирение и стало отягощающим фактором.

Для пациентов с БА и сопутствующим ожирением характерно более тяжелое клиническое течение: в 45% случаев тяжелое и в 42% – средней степени тяжести.

При данном фенотипе наблюдались худшие результаты лечения по сравнению с лицами без ожирения. В 73% случаях не удалось достигнуть контроля над астмой.

Следует отметить, что в целом в группе пациентов со средней и тяжелой БА показатели АСТ-теста у женщин были ниже, чем у мужчин: 10,7±1,2 балла и 12,2±1,1 (р<0,005). В то же время в подгруппе женщин индекс массы тела (ИМТ) был значительно выше – 32,4±1,2 кг/м², чем у мужчин: 29,9±2,2 кг/м² (р<0,005). Это позволяет выдвинуть предположение о значимом влиянии ожирения на эффективность традиционной терапии БА.

65 пациентов с фенотипом БА и ожирением были обследованы в стационаре и в последующем наблюдались на протяжении 12 месяцев.

Нами исследована динамика показателей, характеризующих бронхообструктивный синдром, у лиц с БА средней и тяжелой степени тяжести в период стационарного лечения по поводу обострения и через 1 год после выписки.

Несмотря на однотипную оценку тяжести клинического течения показатели функции внешнего дыхания (ФВД) достоверно различались в группах, сформированных в зависимости от ИМТ (табл. 1). Снижение изучаемых параметров у больных БА было ассоциировано с появлением избыточной массы тела и развитием ожирения. Более того, в группе пациентов с ожирением за год отмечена отрицательная динамика показателей ФВД, характеризующих выраженность бронхообструкции.

На сегодняшний день доказано, что, несмотря на то, что ожирение является метаболическим заболеванием, оно приводит к росту концентрации провоспалительных субстанций, а следовательно, потенциально может способствовать увеличению активности системного воспаления, что в свою очередь может приводить к более выраженному воспалительному процессу в бронхолегочной системе у больных астмой.

Таблица 1

Показатели бронхообструкции у больных с БА и ожирением в зависимости от ИМТ

Примечание: * – межгрупповые различия достоверны.

Нами проведено изучение концентрации СРБ периферической крови у больных БА тяжелого течения, госпитализированных в связи с обострением. Пациенты были разделены по критерию наличия или отсутствия ожирения. Выяснилось, что уровень СРБ был достоверно выше у пациентов с ИМТ>30 кг/м2 в сравнении с лицами без ожирения (р<0,05). При проведении корреляционного анализа в данной группе пациентов между ИМТ и концентрацией СРБ выявлена положительная корреляционная связь (r=0,33, p=0,025). При повторном контроле через 1 год у лиц с ожирением и БА концентрация СРБ оставалась достоверно выше, чем у больных без ожирения. Это можно трактовать как косвенный признак влияния ожирения на активность персистирующего воспаления у больных БА.

В предыдущих наших работах выявлены высокие системные концентрации провоспалительных цитокинов у больных с БА и ожирением с повышением уровней ИЛ-1β, ИЛ-6 и THF-α в 2–5 раз по сравнению с контролем (ИЛ-1β до 160,2±19,4 при норме 24,6±9,0 пг/мл; ИЛ-6 до 102,6±32,3 при норме 38,7±10,3 пг/мл и THF-α до 67,7±10,2 пг/мл при норме THF-α 42,3±6,7 пг/мл соответственно (р=0,002; р=0,003; р=0,002)). Большинство провоспалительных медиаторов относятся к вазоконстрикторам, и их избыточная продукция приводит к ЭД и, вероятно, к появлению ЛГ [6].

Появление ЛГ ухудшает состояние пациентов с БА и отягощает прогноз. У больных БА и ожирением с ростом ИМТ определялось повышение среднего давления в легочной артерии (СрДЛА) и систолического давления в легочной артерии (СДЛА) (табл. 2). Наиболее высокий уровень давления в легочной артерии наблюдался при III степени ожирения. В литературе имеются данные о более высокой встречаемости феномена ЛГ среди больных с ожирением без сопутствующей патологии по сравнению с лицами без ожирения, обсуждается вопрос о генезе ЛГ.

Наиболее выраженное повышение средних значений СрДЛА обнаружено у мужчин с III степенью ожирения, данный показатель был выше, чем у женщин.

Представлялось интересным изучение эндотелиальной функции больных с микст-патологией: БА и ожирением. Установлен факт повышения уровня ЭТ-1 при БА. У больных БА с ожирением уровень ЭТ-1 в крови был 0,99±0,001 фмоль/мл (при норме 0,22±0,001). Как известно, эффекты ЭТ-1 многогранны, в том числе он обладает вазоконстрикторным действием. Нами изучалась ассоциативная связь между концентрацией ЭТ-1 и уровнем давления в системе легочной артерии. Уровень СрДЛА был значимо выше в группе с концентрацией ЭТ-1 более 0,2 фмоль/мл. Зарегистрирована прямая корреляционная зависимость между высоким уровнем ЭТ-1 и СрДЛА (r=0,31, p=0,025). Очевидно, высокий уровень ЭТ-1 вносит вклад в формирование ЛГ и может иметь прогностическое значение для выявления риска развития ЛГ у больных с БА [7–9].

Таблица 2

Сравнение СрДЛА и СДЛА у пациентов с БА в зависимости от степени ожирения

Примечание: * – межгрупповые различия достоверны.

Признаки нарушения эндотелиальной функции по результатам ЭЗВД ПА были диагностированы у 96% больных, имевших БА и ожирение. ЭЗВД ПА у пациентов с БА и ожирением была 4,4±0,6%, что достоверно ниже среднего показателя в группе лиц с астмой без ожирения (5,6±0,8%) и в контрольной группе (9,8±0,4%). У пациентов с БА и ожирением парадоксальная вазоконстрикция зарегистрирована у 15%, у 81% больных недостаточная вазодилатация (ЭЗВД<10%), нормальная функция эндотелия (ЭЗВД>10%) была установлена лишь у 4% пациентов.

У пациентов, страдающих БА и ожирением, выявлена положительная корреляционная зависимость между ЭЗВД и снижением пиковой скорости выдоха (r=0,48, p<0,05), ОФВ1 (r=0,56, p<0,01).

Несмотря на то что БА является неизлечимым заболеванием, считается доказанным, что современная терапия позволяет контролировать клинические проявления заболевания, уменьшать ограничения жизненной активности больных. Однако у разных пациентов наблюдаются как значительные различия в течении заболевания, так и вариабельность ответа на базисную терапию. В целом наличие ожирения как такового служило прогностически неблагоприятным фактором в ожидании эффекта от классической терапии БА.

В попытке найти дифференциальные признаки для прогнозирования эффективности терапии у лиц с БА и ожирением нами обнаружено, что ответ на базисную противовоспалительную фармакотерапию был вариабельным. У ряда пациентов имелся четкий ответ на терапию ингаляционными глюкокортикостероидами (ИГКС) в сочетании с длительно действующими β2-агонистами со значительной регрессией фоновой бронхообструкции и выраженным снижением количества приступов удушья. У других больных наблюдалась резистентность фоновой бронхообструкции к данной терапии, но в то же время приступы удушья не были так ярко выражены, как в первом случае.

При поиске причины различного ответа на терапию нам удалось выяснить, что худший ответ на лечение имели лица, у которых астма возникла на фоне уже имеющегося ожирения [10].

Среди пациентов с типичным ответом на базисную терапию астмы преобладали больные, приобретшие ожирение за период течения астмы. Безусловно, само по себе заболевание со снижением физических возможностей, нередко изменением стиля питания, в том числе вследствие депрессии, системная и топическая глюкокортикостероидная терапия могли способствовать возникновению избыточной массы тела и ожирения.

Таким образом, феномен развития БА у пациентов с ожирением может прогнозировать перспективы худшего контроля заболевания и возникновения сложностей в подборе терапии.

Заключение. Сочетание БА и ожирения становится актуальной проблемой здравоохранения в связи с неуклонно возрастающим количеством лиц с данной сочетанной патологией. Наличие и выраженность ожирения определяют более тяжелое течение БА и могут служить критерем, прогнозирующим худший ответ на терапию БА. Ожирение и его степень тяжести влияют на выраженность нарушений функции эндотелия у пациентов с БА и сопряжены с более высокой ЛГ и более выраженной обструкцией бронхов. Терапевтические приемы при сочетании БА и ожирения должны быть основаны на гетерогенности популяции пациентов внутри группы вследствие разнообразия патогенеза, а также учета их ответа на проводимую терапию. Не зависимо от варианта развития фенотипа БА с ожирением снижение ИМТ является одной из первостепенных задач лечения.

Библиографическая ссылка

Прибылов С.А., Махова О.Ю., Барбашина Т.А., Прибылова Н.Н., Веденьев К.Ю., Прибылов В.С., Косьминин Д.Д. ФЕНОТИП СОЧЕТАНИЯ БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМЫ И ОЖИРЕНИЯ: ЭНДОТЕЛИАЛЬНАЯ ДИСФУНКЦИЯ, ЛЕГОЧНАЯ ГИПЕРТЕНЗИЯ И ОСОБЕННОСТИ ТЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЯ ПО ДАННЫМ РЕГИСТРА КУРСКОЙ ОБЛАСТИ // Современные проблемы науки и образования. – 2019. – № 3.;
URL: https://science-education.ru/ru/article/view?id=28848 (дата обращения: 22.04.2020).

Источник