Иммуномодулирующая терапия бронхиальной астмы

Бронхиальная астма – одно из самых распространенных воспалительных заболеваний респираторного тракта с хроническим течением, в одинаковой степени часто встречающееся у пациентов разного возраста, детей и взрослых. Основным проявлением болезни являются внезапные приступы удушья с затруднением выдоха, вызванного бронхоспазмом, отеком слизистой бронхов и формированием в них слизистых пробок. Приступ развивается из-за необычайно высокой склонности к реагированию дыхательных путей на различные стимулы-триггеры или аллергены (гиперреактивности).

Бронхиальная астма в наши дни не считается жизнеугрожающей патологией, так как при своевременной диагностике и назначении лечения заболевание хорошо поддается контролю. Причем не всегда требуется массированное применение лекарственных средств, в профилактике развития приступов удушья огромное значение имеет здоровый образ жизни и предотвращение контакта с аллергенами, другими чужеродными веществами, триггерами.

Статистика

В разных странах мира заболеваемость бронхиальной астмой достигает 18% (около 300 млн, практически каждый 20 человек в мире). В разных регионах России количество пациентов с этой патологией варьируется от 10 до 30%, причем в промышленных районах заболеваемость в несколько раз выше.

В последние десятилетия, в связи с нарастающей индустриализацией и возрождением собственной тяжелой промышленности, во многих крупных городах России наблюдается рост заболеваемости, с увеличением количества случаев тяжелого течения. В настоящий момент бронхиальная астма тяжелого течения зарегистрирована у 10% больных, средней тяжести — у 70%, легкого течения — у 20% пациентов с этим диагнозом.

Распространенность заболевания у детей достигает 15%. В детском возрасте нередко протекает тяжело, сочетается с другими патологиями дыхательной системы — аллергическим ринитом, атопическим дерматитом, хронической обструктивной болезнью легких. Высок риск получения инвалидности и десоциализации ребенка.

Причины развития

Бронхиальная астма развивается под воздействием многочисленных и разнообразных по своей природе влияний.

Основой для формирования заболевания являются генетическая (наследственная) предрасположенность в сочетании с агрессивным воздействием факторов окружающей среды, аллергической и неаллергической природы.

В соответствии с современными представлениями о заболевании, выделяют следующие его типы: аллергического, неаллергического характера, смешанного типа. В качестве провоцирующих приступы факторов могут выступать:

• аллергены — практически все группы чужеродных организму веществ могут вызывать развитие астмы, если они попадают в дыхательные пути во время вдоха или через кровь;
• летучие аллергены, в частности пыльца растений, частицы выхлопных газов и промышленных отходов и пр.;
• агенты инфекционного характера — вирусы, бактерии, простейшие, грибки;
• синтетические вещества — лекарственные препараты, например, ацетилсалициловая кислота (аспирин) и другие химические агенты;
• неспецифические стимулы (не аллергены): холодный воздух, табачный дым, физическая нагрузка, резкий запах, эмоциональный стресс.

Симптомы бронхиальной астмы

Пациенты страдают от регулярно повторяющихся приступов удушья с затруднением и удлинением выдоха, которые сопровождаются свистящими сухими хрипами, слышными на расстоянии, непродуктивным кашлем, тяжестью за грудиной, выраженной одышкой. Иногда перед приступом удушья возникают першение в горле, зуд в носоглотке, чихание, слезотечение, зуд кожи. Приступ может возникнуть в любое время суток, но чаще всего развивается ночью или ранним утром.

Развитие

Главная роль в развитии заболевания принадлежит высокой реактивности бронхов и склонности к спазму в ответ на воздействие различных стимулов и раздражителей, проявляющейся в виде резкого увеличения сопротивления дыхательных путей и обратимом сужении просвета бронхов.

Спазм гладких мышц вместе с образованием слизистых пробок, отеком и воспалением слизистой бронхов приводит к сужению их просвета. Из-за этого воздух, который попадает в легкие на вдохе, задерживается в ткани легкого, вызывает его перерастяжение и удлинение выдоха. Выдох делается с усилием, в помощь к дыхательным мышцам подключаются вспомогательные мышцы, появляется одышка.

У людей, склонных к развитию бронхиальной астмы, может наследоваться дефект в рецепторах бронхов, который проявляется в недостаточной выработке веществ, предотвращающих развитие спазма при попадании сильного раздражителя в дыхательные пути.

В зависимости от частоты возникновения приступов и их влияния на физическую активность, различают три степени тяжести болезни: лёгкая, средней тяжести и тяжелая. Осложнениями являются инфекционные процессы дыхательных путей (пневмонии), ателектазы (спадение легочных альвеол при закупорке бронхов), сердечно-сосудистые осложнения.

Диагностика

При появлении удушья нужно обратиться к врачу незамедлительно. Врач общей практики (терапевт) может поставить предварительный диагноз уже на первом приеме после осмотра пациента. Обычно больного направляют к пульмонологу — именно этот врач занимается полной диагностикой и лечением бронхиальной астмы.

Для постановки точного диагноза проводятся многочисленные обследования:

• в первую очередь оценивается функция внешнего дыхания (проводятся спирометрия и бронхомоторные тесты), исследуется мокрота;
• при подозрении на аллергическое происхождение астмы проводятся кожные пробы с экстрактами аллергенов, определяются уровни общего IgE и специфических IgE в сыворотке крови (их может быть довольно много);
• обязательно проводится рентгенография органов грудной клетки; в качестве дополнительных исследований изучается газовый состав артериальной крови.

Лечение бронхиальной астмы

Главной задачей лечения является уменьшение до минимума проявлений заболевания, а именно приступов удушья, в дальнейшем — достижение полного контроля состояния пациента. При полноценном, своевременной и адекватном использовании лекарственных и немедикаментозных методов лечения бронхиальная астма не оказывает влияния на уровень физической активности человека, профессиональную деятельность и качество жизни в целом.

Сегодня для коррекции и длительного контроля за течением заболевания используются разные группы лекарственных средств.

Медицинские препараты короткодействующие для купирования астматических приступов (по требованию):

• b2-агонисты короткого (фенотерол, сальбутамол) и пролонгированного (формотерол, сальметерол) действия для ингаляционного применения: распыляются на вдохе при помощи специальных устройств;
• антихолинергические средства (ипратропия бромид, тиотропий) также для ингаляционного использования;
• комбинированные средства на основе этих компонентов.

Препараты длительного действия для проведения базовой терапии:

• ингаляционные кортикостероиды (беклометазон, мометазон, будесонид);
• пероральные (для приема внутрь) антагонисты лейкотриенов;
• кромоны (кромоглициевая кислота, недокромил натрия) для ингаляций; выпускаются в виде растворов для проведения процедуры при помощи стационарных ингаляторов (в отличие от других средств, выпускаемых в готовой для применения форме);
• препараты анти-IgE-терапии (омализумаб).

При легком течении применяются короткодействующие b2-агонисты (по потребности), часто назначаются низкие дозы ингаляционных кортикостероидов или антилейкотриеновые препараты (реже). Кромоны используются в лечении астмы у детей и по особым показаниям — у взрослых.

При среднетяжелом течении используются b2-агонисты длительного действия в сочетании с гормонами (все препараты ингаляционные) в малых и средних дозах.

При тяжелом течении требуется применение высоких доз ингаляционных b2-агонистов и кортикостероидов, назначаются также препараты на их основе для перорального приема, антилейкотриеновые и анти-IgE-препараты.

Применение аллергенспецифической терапии при астме ограничено возрастом больных (старше 5 лет), вариантом течения заболевания (при доказанной ведущей роли аллергенов). АСИТ не может быть рекомендована как единственный метод лечения. Проводится на фоне гормональной терапии, при стабильных формах заболевания.

Доказано положительное влияние физиотерапевтических процедур на течение болезни, независимо от происхождения (аллергическая, неаллергическая, смешанная). Причем проведение показано на любом этапе развития заболевания.

В лечении астмы используются следующие физиотерапевтические методы:

• ингаляционная терапия с использованием лекарственных средств (бронхолитики, муколитики, антисептики, противовоспалительные и другие препараты в форме высокодисперсного аэрозоля). Многие лекарственные препараты выпускаются в виде ингаляторов, для некоторых необходим стационарный ингалятор. Особенно популярны ультразвуковые небулайзеры, позволяющие создать мелкодисперсный аэрозоль;
• применяется ультразвук, фонофорез и электрофорез с лекарственными веществами (кортикостероиды, препараты кальция), ультрафиолетовое облучение и электросон;
• особенного внимания заслуживает магнитотерапия: под воздействием импульсного магнитного поля активизируется обмен веществ; увеличивается скорость биохимических реакций, улучшается кровообращение и насыщенность тканей кислородом; нормализуется работа эндокринных желез, в частности надпочечников (что важно при астме). Во время сеансов магнитотерапии оказывается также противовоспалительный эффект, способствующий снижению повышенной реактивности бронхов и опосредованно — облегчению течения болезни.

Особенно эффективно комплексное лечение астмы, когда комбинируются лекарственные и немедикаментозные методы.

Профилактика бронхиальной астмы

Так как астма обусловлена множественными факторами, полностью избежать ее развития удается редко. Однако при точном выяснении причин, инициирующих приступы удушья, можно ограничить контакт человека с определенными аллергенами или избегать ситуаций и условий, в которых развивается приступ. Мерой медикаментозной профилактики является постоянное применение лекарственных средств, назначенных врачом.

— [ Страница 1 ] —

На правах рукописи

Дерябина Елена Викторовна

Иммуномодулирующая терапия в комплексном лечении неконтролируемой бронхиальной астмы у детей

14.01.08 – педиатрия

Автореферат

диссертации на соискание учёной степени

кандидата медицинских наук

Самара, 2011

Работа выполнена в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования «Ульяновский государственный университет»

Научный руководитель: доктор медицинских наук, профессор

Алексей Исаевич Кусельман

Официальные оппоненты:

доктор медицинских наук, профессор

Владимир Алексеевич Кельцев

доктор медицинских наук, профессор

Лариса Александровна Балыкова

Ведущая организация:

Научный центр здоровья детей Российской академии медицинских наук (НЦЗД РАМН)

Защита диссертации состоится «28 » февраля 2011 в 10-00 часов на заседании диссертационного Совета Д 208.085.04 при ГОУ ВПО «Самарский государственный университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» по адресу 443079, г.Самара, пр. Карла Маркса, 165 «Б».

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке ГОУ ВПО «Самарский государственный университет Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию» (443001, г.Самара, ул.Арцыбушевская,171)

Автореферат разослан « ____»_______________ 2011 г.

Ученый секретарь диссертационного совета

доктор медицинских наук, профессор Е.С. Гасилина

Актуальность проблемы.

Бронхиальная астма (БА) является глобальной проблемой, актуальность которой во всем мире возрастает. БА называют одной из болезней цивилизации, поскольку ее распространенность в современном обществе постоянно растает. Статистика свидетельствует, что заболевание, проявившееся в детском возрасте в 60–80% случаев, продолжается у взрослых пациентов. В настоящее время в мире насчитывается около 300 млн. больных бронхиальной астмой. В России распространенность БА среди детей также высока и достигает 12,1% (Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 2008) Многочисленные экологические проблемы, бурное развитие промышленности и сельского хозяйства, использование огромного спектра различных химических веществ в быту, нередко бесконтрольное применение лекарственных средств и многие другие неблагоприятные факторы воздействуют на организм, негативно сказываются на здоровье ребенка (Балаболкин И.И..,2007) и респираторная система при этом является одной из наиболее уязвимых.

В настоящее время достигнуты значительные успехи в диагностике и лечении БА. Это связано с определением бронхиальной астмы как хронического воспалительного заболевания дыхательных путей и, как следствие, с широким применением ингаляционных глюкокортикостероидов (иГКС) в качестве базисных противовоспалительных препаратов. Однако ГКС, назначаемые как противовоспалительные препараты, подавляют проявления воспаления, не устраняя его причины, зачастую развивается непереносимость медикаментозной терапии или резистентность к препаратам. И представление об отсутствии у иГКС нежелательных эффектов оказалось ошибочным (Пухлик Б.М., 2008; Сергеева Е.В.,2007.)

Несмотря на выявленный прогресс, не был достигнут удовлетворительный контроль над течением заболевания, а необходимость постоянного употребления препаратов ухудшает качество жизни пациентов.

Причины подобной ситуации многообразны: побочные реакции препаратов, ошибочная тактика, достаточно трудно при лечении охватить все звенья патогенеза, исключить провоцирующие факторы (GINA,2006; Woodcock A.,2003) а воздействие на отдельные механизмы не дает достаточного эффекта (Вознесенский Н.А., Чучалин А.Г., 2002). При этом сохраняются воспалительные процессы, продолжается синтез различных медиаторов, про- и противовоспалительных цитокинов, адгезивных молекул, что способствует поддержанию иммунного воспаления в дыхательных путях и возможному их ремоделированию. Нормальная биологическая реакция на интеркуррентные инфекции также подавляется, поэтому повышается восприимчивость к различным видам инфекций, активизируются латентные процессы. Все это не дает возможности достичь  полного контроля над процессом, способствует ухудшению прогноза заболевания, осложнению его течения, снижению качества жизни (Намазова-БарановаЛ.С.,2009; Национальная программа,2008; Спорные вопросы в аллергологии, 2006; Мачарадзе Д. Ш.,2005). Поэтому необходим поиск и использование новых медицинских технологий и схем лечения для улучшения эффективности современной терапии.

В последнее время в литературе появились данные о высокой эффективности иммуномодулирующей терапии у детей с разной тяжестью течения БА, как медикаментозными -Полиоксидоний, Гепон, Имунофан и т.д (Балаболкин И.И.., 2007; Илек Я.Ю., 2004, Лобастова H.B.,2002; Лебедева В.В.,1998 ), так и немедикаментозными методами -Астер, квантовая терапия и т.д. (Намазова-Баранова Л. С., 2007; Илек Я.Ю., 2007; Короткова Е.И., 2005; Остроносова Н.С., 2003).

Доказана высокая эффективность препаратов на основе природной ДНК при многих заболеваниях. Одним из них является Деринат (дезоксирибонуклеат натрия), который обладает: нормализацией количества лимфоцитов, числа и активности В-лимфоцитов, воздействием на Toll-рецепторы лимфоцитов, повышением фагоцитоза, нормализацией иммуноглобулинов, высокими репаративными и регенеративными свойствами, противовоспалительным и детоксицирующим действием, способностью усиливать лимфотропное проникновения антибактериальных препаратов в ткани, способностью стабилизировать состояние клеточных мембран, доказано его интерферониндуцирующее действие. Исключительной особенностью Дерината является его способность к иммунорегуляции за счет проявления, как иммуностимулирующих свойств, так и иммунодепрессантных (Каплина Э.Н., Вайнберг Ю.П., 2005; Кусельман А.И. 2008). Данные о применении Дерината при БА у детей ограничиваются немногочисленными отчетами (Каплина Э.Н.,2004). В них оценка эффективности Дерината проводиться только по общеклиническим параметрам.

Также в литературе имеются сообщения о том, что квантовая терапия положительно влияет на течение БА (Москвин С.В., 2009; Москаленко И.Т., 2007; Кусельман А.И., 2002 ). Лазерное воздействие не имеет побочных эффектов в ближайшем и отдаленном катамнезе. Помимо этого метод неинвазивный, что обеспечивает хорошее взаимодействие с пациентом. Применение МИЛТ оказывает противовоспалительное, противотёчное, иммуномодулирующее, антиоксидантное и мембраностабилизирующее действия, улучшает крово- и лимфообращение, стимулирует репаративные процессы.

Несмотря на большое количество данных об эффективности и Дерината и МИЛТ, мало сведений о влиянии этих средств на клинико-лабораторные показатели, параметры иммунологической реактивности и некоторые компоненты цитокинового обмена, молекулы адгезии, факторы эндотелиального роста при неконтролируемом течении БА, нет данных о длительности сохранения контроля после проведенного лечения. Также нет обоснованных рекомендаций по поводу сроков повторного курса данных методов лечения.

Все это послужило основанием для проведения данного исследования.

Цель исследования. Изучить клинико-иммунологические особенности течения неконтролируемой БА и оценить эффективность различных схем иммуномодулирующей терапии.

Задачи исследования:

1. изучить клинические, функциональные, иммунологические особенности неконтролируемой бронхиальной астмы у больных в динамике заболевания;
2. оценить эффективность терапии неконтролируемой БА у детей с использованием МИЛТ по клиническим и иммунологическим параметрам;
3. определить клиническую и иммунологическую эффективность применения различных методов введения иммунотропного препарата -Деринат;
4. провести сравнительную оценку результативности и контролируемости при применении комплексной стандартной и иммуномодулирующей терапии в катамнезе.

Положения, выносимые на защиту:

1. Неконтролируемая БА сопровождается нарушением бронхиальной проходимости, изменением показателей иммунитета и наличием положительной средней корреляционной связи фактора ангиогенеза с длительностью и тяжестью заболевания.
2. Включение МИЛТ или 1,5% раствора Дерината парентерально в комплексное лечение неконтролируемой БА способствует быстрой положительной динамике клинических показателей и вентиляционной функции легких и более полному восстановлению показателей иммунитета. Применение ингаляционно 0,25 % раствора Дерината 1 раз в сутки не влияло положительно на изменения в иммунном статусе.
3. Исследование катамнеза показало, что более длительное сохранение контроля над БА наблюдается при применении МИЛТ или 1,5% раствора Дерината парентерально.

Научная новизна. Впервые при неконтролируемом течении БА у детей проведено исследование интерлейкина 8, VEGF и sVCAM1, подклассов IgG, при этом показана положительная корреляционная зависимость VEGF от тяжести и длительности процесса и отсутствие желаемой нормализации данных показателей на фоне стандартной терапии.

Впервые показано преимущество комплексного лечения БА с включением в/мышечного введения 1,5% р-ра Дерината или разработанной схемы МИЛ-терпии перед стандартным лечением.

Установлено, что ингаляционное применение Дерината в концентрации 0,25 % не влияло на иммунологические показатели.

Впервые изучен катамнез при неконтролируемой БА на фоне стандартной лечения без применения иммунокоррегирующей терапии и на фоне применения Дерината и МИЛ- терапии и доказана эффективность иммунотропной терапии, проявляющаяся удлинением срока контролируемого течения БА.

Практическая значимость и пути реализации работы.

Оценка уровней IL 8, VEGF и VCAM-1, которые могут принимать участие в стимуляции неоангиогенезе, хронического воспаления и необратимых процессов ремоделировния дыхательных путей, позволили обосновать клинические эффекты применения МИЛТ и инъекционного способа введения 1,5% раствора Деринат. Таким образом, разработанные способы лечения способствуют снижению воспалительного процесса, что позволяет ускорить процесс лечения, снизить лекарственную нагрузку на ребенка.

Определение IL-8, VEGF и VCAM-1 может быть использовано для определения активности аллергического воспаления и оценки эффективность лечения и контроля бронхиальной астмы у детей.

Внедрение в практику.

Полученные результаты и основные положения работы активно используются в лечебно-диагностической деятельности врачей областной и городской детских клинических больниц г.Ульяновска. Полученные данные исследования используются в процессе преподавания на курсах усовершенствования врачей по педиатрии, обучения врачей-ординаторов и врачей-интернов на кафедре педиатрии ГОУ ВПО УлГУ.

Апробация результатов исследования: Материалы и выводы диссертации докладывались и обсуждались на поволжской региональной научно-практической конференции «Новые медицинские технологии в педиатрии» г.Ульяновск ноябрь 2006г; на 43-й научно-практической межрегиональной конференции врачей, г.Ульяновск май 2008г; на Первом Объединенном научно-практическом форуме детских врачей, г.Орел, май 2008г; на 44-й научно-практической межрегиональной конференции врачей, г.Ульяновск май 2009г, на III всероссийском конгрессе по детской аллергологии и иммунологии в педиатрии, г. Москва, сентябрь 2009г.; на VIII Российском Конгрессе «Современные технологии в педиатрии и детской хирургии» г. Москва, октябрь 2009г.; на региональной Поволжская научно-практической конференции «Современные проблемы диагностики, лечения и реабилитации в педиатрии и детской хирургии», г.Ульяновск декабрь 2009г; на конгрессе «Человек и лекарство», г.Москва, апрель 2010. на 45-й научно-практической межрегиональной конференции врачей, г.Ульяновск май 2010г.

Апробация работы проведена на заседании кафедры педиатрии ГОУ ВПО УлГУ(2010г.) и на совместном заседании кафедр педиатрии, госпитальной терапии, пропедевтики внутренних болезней, факультетской терапии, физиологии, акушерства и гинекологии, неврологии, физиотерапии и лечебной физкультуры ГОУ ВПО УлГУ (2010г.)

По теме диссертации опубликовано 14 работ, в том числе в журнале из перечня ВАК.

Структура и объём работы. Диссертация включает следующие разделы и главы: «Введение», «Обзор литературы», «Материалы и методы исследования», три главы, посвященные результатам собственных клинических наблюдений и специальных исследований, «Заключение и обсуждение результатов исследований», «Выводы», «Практические рекомендации», «Список литературы». Материал диссертации изложен на 151 страницах, иллюстрирован 13 таблицами, 26 рисунками.

Материалы и методы исследования

Под нашим наблюдением находилось 102 пациента (63 мальчика, 39 девочек) в возрасте 7-14 лет с неконтролируемым течением бронхиальной астмы, которые проходили лечение в пульмонологическом отделении ГКБ №1 г.Ульяновска (глав.врач Богомолова Л.К.) Среди них: с тяжёлым течением 36 человек, средне – тяжелым — 66. Длительность болезни колебалась от 4 до 10 лет. Иммунологическое обследование проводилось на базе НИЧ медицинского факультета (руководитель Кусельман А.И.).

Диагноз – «Бронхиальная астма» был поставлен на основании рекомендаций Национальной программы «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика», 2008 и «Глобальной инициативы по бронхиальной астме»; (Global Initiative for Asthma, GINA,) 2006.

Для получения объективной информации об уровне контроля астмы использовались тест АСТ детский (Опросник по конролю симптомов астмы).

Во время пребывания в стационаре всем наблюдаемым детям с БА проводилась стандартная комплексная терапия, включающая дозированные ингаляции сальбутамола, Форадила, иГКС (Фликсотида, Пульмикорта, Серетида). В последующем, проводилась ступенчатая терапия. В комплексе лечения также дети получали ЛФК и массаж, гипоаллергенную диету.

Наблюдаемые дети были подразделены на 4 группы. Группы были сопоставимы по возрасту, полу, тяжести заболевания и длительности БА.

Группа сравнения (К) состояла из 32 пациентов, которые получали стандартную комплексную терапию.

В группе (М) (32 пациентов) дети получали общепринятое комплексное лечение в сочетании с магнитноинфракрасно — лазерной терапией (МИЛТ) аппаратом «РИКТА-03/2»(М11), который имеет 4 воздействующих физиологических фактора: магнитное, лазерное, инфракрасное излучение, пульсирующее излучение в красной части спектр. Схема, разработанная нами включала помимо корпоральных и аурикулярные акупунктурные точки. Курс лечения состоял из 10 сеансов, проводимых ежедневно, один раз в день с 1-2-го дня пребывания больных в стационаре.

Гуппа Д состояла из 18 пациентов, которые получали комплексное лечение в сочетании с Деринатом (1,5% раствор). Препарат вводился внутримышечно через день в возрастной дозировке (у детей в возрасте от 2 до 10 лет разовая доза определяется из расчета 0,5 мл 1,5% раствора препарата на год жизни, старше 10 лет применяется средняя разовая доза 75 мг -5 мл 1,5% раствора). Курс состоял из 5 инъекций.

В группе Ди 20 пациентов получали комплексное лечение в сочетании с Деринатом ингаляционно. 2 мл 0,25% раствора препарата разводилось с физиологическим раствором 1:1 и применялось ежедневно в виде ингаляций через небулайзер в течение 10 дней 1 раз в сутки. Перед началом применения Дерината в течение одного дня применялся 0,25% Деринат интраназально для определения переносимости препарата.

Все наблюдаемые больные бронхиальной астмой находились на учёте у участкового врача по месту жительства, аллерголога и пульмонолога, они неоднократно получали курсы лечения в стационаре, однако должного контроля у них не наблюдалось.

Общеклинические, рентгенологические, и ультразвуковые исследования, риноцитограмму, бактериологическое исследование флоры слизистой носа, глотки, микроскопический анализ мокроты и периферической крови проводились у больных бронхиальной астмой общепринятыми методами.