Эйкозаноиды и бронхиальная астма

Текущая версия страницы пока не проверялась опытными участниками и может значительно отличаться от версии, проверенной 4 октября 2017;
проверки требуют 7 правок.

Пути биосинтеза эйкозаноидов из арахидоновой кислоты

Эйкозаноиды — окисленные производные полиненасыщенных жирных кислот содержащих 20 углеродных атомов (отсюда их название «eicosa», что по-древнегречески означает «двадцать») — дигомо-γ-линоленовой (эйкозатриеновой, С20:3), арахидоновой (эйкозатетраеновой, С20:4), тимнодоновой (эйкозапентаеновой, С20:5). Пищевыми источниками полиненасыщенных жирных кислот являются растительные масла, рыбий жир и препараты омега-3-жирных кислот. Эйкозаноиды участвуют во множестве процессов, таких как рост мышечной ткани, раздражение и реакциях иммунитета на введенные токсины и патогены. Некоторые эйкозаноиды являются нейромедиаторами и гормонами.

Классификация[править | править код]

Все эйкозаноиды подразделяются на серии в зависимости от исходных полиненасыщенных жирных (карбоновых) кислот. Наиболее активным предшественником является входящая в состав непищевых фосфолипидов плазматических мембран арахидоновая (20:4) кислота, т.к. ее содержание в составе фосфолипидов организма человека значительно больше остальных. В свободной форме в клетках ее содержится очень мало. Освобождается из фосфолипидного бислоя мембраны при действии фосфолипазы А2 (PLA2) (3.1.1.4) мембран клеток в ответ на определенные стимулы. В меньшем количестве для синтеза эйкозанойдов используются дигомо-γ-линоленовая (20:3) и тимнодоновая (20:5). Так, продуктам преобразований этих кислот присваивается индекс по числу оставшихся после преобразований двойных связей, и указывается в конце буквенного сокращенного обозначения. Они проходят одинаковые пути преобразований. Выделяют несколько семейств эйкозаноидов как воспалительных так и противовоспалительных.

Простаноиды группа семейств эйкозаноидов объединенных общими промежуточными метаболитами арахидоновой кислоты — PGG2 и PGH2:
- Простагландины (PG) — вызывают сокращение или расслабление гладкой мускулатуры, оказывают влияние на давление крови, деятельность сердечной мышцы, эндокринной системы, состояние бронхов, кишечника, матки. Они ответственны за воспалительные или аллергические реакции организма, влияют на транспорт ионов через некоторые мембраны, регулируют секрецию воды и натрия почками, контролируют передачу нервного импульса через синапс. Они не образуются, в каких-либо эндокринных железах, а синтезируются клетками самых разных тканей. Физиологическое действие одного и того же простагландина в разных тканях может быть различным. Включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты — PGE2, PGA2, PGC2, PGB2, PGF2α, PGD2, PGJ2 и некоторые их производные 15-keto-PGF2α, 11-epi-PGF2α, Δ12-PGJ2, 15-deoxy-Δ12,14-PGJ2.
- Простациклины или простагландин I (PGI) — является мощным фактором, препятствующим агрегации тромбоцитов, выступая в роли биологического антагониста тромбоксина А2, образуются в эндотелиальных клетках эндокарда и сосудов. Этот эффект особенно важен при массивном повреждении ткани, когда COX2-ассоциированный синтез простациклина становится противовесом локальным и системным прокоагулянтным сдвигам. Аналогичная ситуация наблюдается при формировании атеросклеротической бляшки, когда индуцированный воспалительными стимулами синтез PGI2 выполняет защитную функцию, препятствуя развитию тромбоза. Действие простациклина опосредовано рецептором IP, который широко представлен на тромбоцитах, гладких мышечных клетках и эндотелии. Помимо влияния на тромбообразование, PGI2 вызывает вазодилатацию и повышение проницаемости сосудов, что имеет большое значение для формирования воспалительного отека. Включают следующий метаболит арахидоновой кислоты — PGI2 и его производное 6-keto-PGF1α.
- Тромбоксаны (TX) — особая разновидность простаноидов образующихся в тромбоцитах – влияют на свертываемость крови. Тромбоксан А2 (TXА2) – один из наиболее значимых участников воспалительного процесса. Локальный тромбоз, возникающий вследствие активации тканевого тромбопластина, сопровождается агрегацией тромбоцитов и усилением синтеза TXА2, который привлекает и активирует новые кровяные пластинки. Чрезмерная агрегация тромбоцитов приводит к повышению артериального давления, образованию тромбов и закупорке сосудов. Включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты — TXA2, TXB2.
Лейкотриены (LT) — их физиологическое действие выражается в сильном сокращении гладких мышц в некоторых органах, что ведет к сужению их полости, например сужение кровеносных сосудов в определенных ситуациях или как участники развития аллергических реакций и «провокаторы» бронхоспазма при бронхиальной астме, вызывают секрецию слизи. Лейкотриены также выступают в роли мощного хемоаттрактанта, привлекающего в область воспаления и активирующего моноциты, нейтрофилы и эозинофилы. Активной формой лейкотриенов являются их соединения (через серу) с глутатионом или цистеинном. Взаимозависимые LTC4, LTD4 и LTE4 – ведущие участники аллергических реакций; взаимодействуя с соответствующими рецепторами (cysLT1 и cysLT2) на поверхности эндотелиальных и гладкомышечных клеток, они способствуют повышению проницаемости сосудов, экссудации плазмы и спазму гладких мышц, что, как уже было отмечено, особенно значимо для развития приступа бронхиальной астмы. Их эффект близок к действию гистамина и брадикинина, однако концентрация лейкотриенов, которая необходима для развития типичных проявлений аллергической реакции, в сотни раз меньше. LTВ4 имеет несколько иную химическую структуру (в ней отсутствует пептид глутатион) и играет особую роль в формировании воспалительного каскада. Этот лейкотриен, для которого выделено несколько рецепторов (собственные BLT1, BLT2 и PPARα), привлекает и активирует нейтрофилы, моноциты и лимфоциты, способствуя синтезу цитокинов и антител. Аналогичный эффект оказывает биохимический «родственник» LTВ5, который является производным эйкозапентоеновой кислоты. Он является антиаллергеном и расширяют бронхи. Включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты — 5-HPETE, LTA4, LTC4, LTD4, LTE4, LTF4, LTB4.
Эоксины (EX) — этот класс эйкозаноидов очень близок по структуре и функции к лейкотриенам. Они синтезируются в тучных клетках, базофилах и эозинофилах из арахидоновой кислоты. Биологические эффекты эоксинов связаны с развитием аллергии: они вызывают повышение проницаемости сосудов и экссудацию плазмы, что приводит к появлению местного отека тканей. Кроме того, эоксины играют важную роль в развитии ряда злокачественных новообразований, в частности, они активно синтезируются клетками лимфомы Ходжкина, аденокарциномы кишки и рака предстательной железы. Включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты — 15-HPETE, 15-HETE, EXA4, EXC4, EXD4, EXE4.
Гепоксилины (Hx) — еще одно семейство эйкозаноидов, представляющих собой мощные воспалительные медиаторы. Их образование происходит из арахидоновой кислоты по пути подобному как у лейкотриенов и эоксинов. Принимают активное участие в развитии воспалительной реакции, вызывая миграцию нейтрофилов, повышая проницаемость капилляров и способствуя экссудации плазмы. В частности, известна значительная роль HxА3 и HxВ3 в развитии кожного воспаления при псориазе. Важным биологическим эффектом гепоксилинов является влияние на развитие гипералгезии и аллодинии, опосредованное взаимодействием с катионными каналами ноцицепторов – TRPV1 и TRPA1. Кроме того они могут снижать системное артериальное давление, оказывать антиагрегантное действие, блокируя рецепторы TXА2, усиливать образование ROS и способствовать выработке эндогенного инсулина. Включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты — 12-HPETE, HxA3, HxB3.
Эпоксиэйкозатриеновые кислоты (EET) — короткоживущие тканевые гормоны, регулирующие многие важные функции организма. Они оказывают сосудорасширяющее (на уровне артериол) и дезагрегационное действие, улучшая микроциркуляцию и способствуя восстановлению тканей после ишемического повреждения (в частности, после инфаркта миокарда и ишемического инсульта). EET снижают системное артериальное давление и усиливают диурез за счет торможения канальцевой реабсорбции натрия и воды в почках, способствуют клеточной пролиферации, оказывают эндокринное действие (в частности, уменьшая выделение инсулина, глюкагона и соматостатина) и др. После взаимодействия с рецепторами PPARα и PPARγ эти субстанции реализуют четкий противовоспалительный эффект. EET подавляют экспрессию эндотелиальных молекул адгезии, таких как VCAM1, ICAM1 и E-селектин, снижают активность COX2 и синтез PGЕ2, препятствуют хемотаксису моноцитов и замедляют пролиферацию гладкомышечных клеток сосудов. Включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты — 5,6-EET3, 8,9-EET3, 11,12-EET3, 14,15-EET3.
Липоксины (Lx) — относятся к особому классу специализированных субстанций, индуцирующих разрешение воспалительной реакции. Как и многие другие эйкозаноиды, они образуются из арахидоновой кислоты. По сути, липоксины являются ответвлением от семейства лейкотриенов. Так, в тромбоцитах они могут появляться путем преобразования неустойчивого предшественника всех лейкотриенов – LTА4 – при помощи фермента LOX12. В настоящее время хорошо изучены два представителя семейства Lx – LxA4 и LxB4, биологические эффекты которых реализуются через специальный рецептор ALX. Они подавляют воспалительную реакцию. Их действие приводит к замедлению хемотаксиса и миграции в область воспаления макрофагов и нейтрофилов, блокаде синтеза ROS, а также прерыванию воспалительных сигнальных путей, в частности активации NF-κB. Это вызывает снижение синтеза воспалительных цитокинов, таких как ИФНγ, ИЛ1 и ИЛ6. Lx выступают прямыми антагонистами LT, блокируя их рецептор CysLT1. Принимают активное участие в работе М2, которые фагоцитируют «отработанные» клетки воспалительного ответа, стимулируя их апоптоз. Известна «искусственная» разновидность Lx – эпилипоксины (epi-Lx), которые появляются на фоне приема аспирина. Этот препарат необратимо связывает COX2, а образующийся при этом комплекс может проявлять измененную ферментативную липооксигеназную активность, конвертируя арахидоновую кислоту в epi-LxА4. Эта субстанция, обозначаемая также как aspirin-triggered lipoxin (ATL) характеризуется выраженным противовоспалительным действием. Интересно отметить, что синтез epi-Lx считается одним из важных механизмов терапевтического действия аспирина. Включают следующие метаболиты арахидоновой кислоты — LxA4, LxB4 и их производные 15-epi-LxA4, 15-epi-LxB4.

Другие эйкозаноиды синтезируемые из цервоновой (докозагексаеновой, 22:6) кислоты. Их вернее называть докозаноиды, т.к. число углеродных атомов равно 22, но в литературе устоялось название «неклассические» эйкозаноиды.

Резолвины (Rv) — характеризуются различными биологическими эффектами, направленными на прекращение агрессии клеток воспалительного ответа и прогрессирования воспалительной реакции: предотвращают хемотаксис и миграцию макрофагов и нейтрофилов в область воспаления; блокируют внутриклеточные сигнальные пути (в частности, связанные с активацией NF-κB) и продолжение синтеза воспалительных цитокинов (ФНОα, ИЛ1 и 6, ИНФγ) и хемокинов (CXСL2, 5, 8), способствуют выработке противовоспалительных цитокинов (ИЛ10); блокируют воспалительные эффекты PG и LT; способствуют апоптозу «отработавших» нейтрофилов, эозинофилов, базофилов и лимфоцитов; стимулируют дифференцировку макрофагов по «альтернативному» пути (в М2); стимулируют фагоцитоз подвергшихся апоптозу клеток «воспалительного ответа» (эффероцитоз); предотвращают развитие гипералгезии и аллодинии, стабилизируя нейрональные рецепторы TRPV1–4; стимулируют «невоспалительный» фагоцитоз адипоцитов макрофагами, ассоциированными с жировой тканью. Помимо естественных Rv, существует особая субпопуляция этих соединений, появление которых индуцируется противовоспалительной терапией. Они появляются на фоне лечения низкими дозами аспирина и статинами (в частности, аторвастатином). Эти соединения обозначают как AT-РВD и АТ-РВЕ (Aspirin-Triggered Resolvin). Их биологические эффекты аналогичны действию обычных Rv. Включают следующие метаболиты цервоновой кислоты — RvD1-6, RvТ1-4
Протектины (Pt) — синтезируются во многих клетках, в частности нейронах, клетках мозга, Т-хелперах, эпителии сетчатки, активированных нейтрофилах и др. Это вещество обладает противовоспалительным и нейропротекторным потенциалом, который реализуется путем блокады внутриклеточных сигнальных путей (NF-κB), снижения экспрессии COX2 и подавления синтеза простагландинов. PtD1 участвует в регуляции синтеза белков семейства B-cell lymphoma 2 (BCL2), расположенных на поверхности митохондрий и оказывающих мощное антиапоптотическое действие, связанное, в частности, с ингибицией ферментов каспаз. Имеются данные, что снижение синтеза PtD1 может играть важную роль в развитии таких нейродегенеративных заболеваний, как болезнь Альцгеймера, а также вирусных инфекций. Включают следующие метаболиты цервоновой кислоты — PtD1, 22-hydroxy-PtD1, PtDX, 10-epi-PtD1.
Марезины — стимулируют дифференциацию М2, эффероцитоз, активацию Трег-лимфоцитов, снижают синтез воспалительных цитокинов и выраженность гипералгезии за счет стабилизации нейрональных каналов TRPV1. Включают следующие метаболиты цервоновой кислоты — марезин 1 и марезин 2.

Номенклатура[править | править код]

Эйкозаноиды (eicosa-, др.гр. двадцать) это общий термин для всех окисленных производных 20-членных жирных кислот.

Эйкозапентаеновая кислота — ω-3 жирная кислота с 5 двойными связями
Арахидоновая кислота — ω-6 жирная кислота с 4 двойными связями
Дихомо-γ-линолевая кислота — ω-6 жирная кислота с 3 двойными связями

Названия эйкозаноидов всегда состоят из четырёх символов

2 буквы, обозначающие к какой группе эйкозаноидов относится данное вещество. Далее идет одна из букв английского языка (в зависимости от строения и функции). Затем идет индекс, показывающий количество двойных связей в молекуле

Примеры:

Простаноид, синтезированный из Эйкозапентаеновой кислоты, имеющий 3 двойных связи (PGG3, PGH3, PGI3, TXA3)

Простаноид, синтезированный из Арахидоновой кислоты, имеющий 2 двойных связи (PGG2, PGH2, PGI2, TXA2)

В зависимости от исходной жирной кислоты все эйкозаноиды делят на три группы:

Первая группа образуется из эйкозотриеновой кислоты. Хотя в продуктах растительного происхождения этой кислоты нет, она способна образовываться в клетках при удлинении линолевой кислоты (С18:3). Для этой группы в соответствии с числом двойных связей простагландинам и тромбоксанам присваивается индекс 1, лейкотриенам — индекс 3: например, PgE1, PgI1, TxA1, LtA3.
Вторая группа синтезируется из арахидоновой кислоты (С20:4), по тому же правилу эйкозаноидам этой группы присваивается индекс 2 или 4: например, PgE2, PgI2, TxA2, LtA4.
Третья группа эйкозаноидов производится из тимнодоновой кислоты (С20:5), по числу двойных связей присваиваются индексы 3 или 5: например, PgE3, PgI3, TxA3, LtA5.

Подразделение эйкозаноидов на группы имеет клиническое значение, так как их активность напрямую зависит от числа двойных связей. Особенно это изучено и ярко проявляется на примере простациклинов и тромбоксанов. В ряду простациклинов от PgI1 до PgI3 возрастает антиагрегационная и вазодилататорная активность, в ряду Tx1 до Tx3 снижается проагрегационая и вазоконстрикторная активность. В целом вязкость крови и тонус сосудов весьма существенно понижаются, что актуально для больных гипертензией.

Результирующим эффектом использования в пищу полиненасыщенных жирных кислот является образование тромбоксанов и простациклинов с большим числом двойных связей, что сдвигает реологические свойства крови к снижению вязкости, понижению тромбообразования, расширяет сосуды и улучшает кровоснабжение тканей. Наличие лейкотриенов с 5 двойными связями активирует лейкоциты и ускоряет течение воспалительных реакций, предотвращая их хронизацию. Интересно, что PgE1 (то есть, в его молекуле имеется всего одна двойная связь) препятствует расщеплению жира в жировой ткани.

Литература[править | править код]

Биохимия: Учебник для мед.вузов / под ред. Е. С. Северина. — М.: ГЭОТАР-МЕД, 2003.
Титов В. Н. Патогенез атеросклероза для XXI века (обзор литературы) // Клинич. лаб. диагностика. — 1998, № 1, с. 3-11.
Титов В. Н. Биологическое обоснование применения полиненасыщенных жирных кислот семейства ω-3 в профилактике атеросклероза // Вопросы питания. — 1999, № 3, с. 34-40.
Эндакова Э. А., Новгородцева Т. П., Светашев В. И. Модификация состава жирных кислот крови при сердечно-сосудистых заболеваниях. — Владивосток: Дальнаука, 2002
Каратеев А.Е., Алейникова Т.Л. Эйкозаноиды и воспаление (Обзоры) // Современная ревматология №4’16 — 2016

Источник

Эйкозаноиды

– это группа сигнальных молекул местного действия, которые синтезируются практически во всех дифференцированных клеток из полиненасышенных жирных кислот (ПНЖК) с 20-ти углеродными атомами. Обладают коротким полупериодом жизни и действуют по аутокринному и паракринному механизму действия. ПНЖК включаются в состав фосфолипидов клеточных мембран, а далее под действием фосфолипазы А2 и фосфолипазы С, которые активируются при поступлении сигнала на рецептор мембраны, высвобождается и идет на синтез эйкозаноидов.

В разных тканях арахидоновая и другие эйкозановые кислоты могут использоваться по трем основным направлениям:

Циклооксигеназный путь ведет и образованию простогландинов и тромбоксанов;
Липооксигеназа превращает арахидоновая кислота лейкотриены, липоксины и гидроксиэйкозатетраенофты (ГЭТЕ);
Система окисления с участием Р450 ответственная за систез эпоксидов;

Классификация эйкозаноидов:

простагландины;
тромбоксаны;
лейкотриены и ряд других веществ, — высокоактивные регуляторы клеточных функций.

Функции эйкозаноидов:

регулируют тонус ГМК (влияние на АД);
регулируют состояние бронхов, кишечника, матки;
регулируют секрецию воды и натрия почками;
оказывают влияние на образование тромбов;
участвуют в развитии воспалительного процесса, происходящего после повреждения тканей или инфекции;
обуславливают развитие таких признаков воспаления, как боль, отёк, лихорадка;

Избыточная секреция эйкозаноидов приводит к ряду заболеваний, например бронхиальной астме и аллергическим реакциям.

А. Субстраты для синтеза эйкозаноидов

Главный субстрат для синтеза эйкозаноидов у человека — арахидоновая кислота (20:4, ?-6), в меньшем количестве используются эйкозапентаеновая (20:5, ?-3) и эйкозатриеновая (20:3, ?-6) жирные кислоты. Полиеновые кислоты (ПНЖК) с 20 атомами углерода поступают в организм человека с пищей или образуются из незаменимых (эссенциальных) жирных кислот с 18 атомами углерода, также поступающими с пищей (рис. 1).

Эйкозаноиды действуют на клетки мишени через специфические мембранные рецепторы. Их присоединению к рецептору и включению аденилатциклазы или инозитолфосфатную систему, систему передачи сигнала, вызывают повышение внутриклеточной концентрации– цАМФ, цГМФ, ИФ3,Са2+.

Простагландины впервые были выделены из предстательной железы, откуда и получили свое название. Позже было показано, что и другие ткани организма синтезируют простагландины и другие эйкозаноиды.

Б. Структура, номенклатура и биосинтез простагландинов и тромбоксанов

Номенклатура простагландинов в (рис.2.) включает следующие обозначения: PG и заглавные буквы А, Е, Д и т.д. указывает на характер заместителей в 5-членном кольце, а нижний индекс – число двойных связей в боковых радикалах.

Эйкозатриеновая кислота образует семейство PG с одной двойной связью между С13 – С14 (PG E1).

Арахидоновая – семейство простогландинов с двумя двойными связями в положениях С5-С6, С13-С14 (PG E2), а эйкозапентаеновая – семейство с тремя двойными связями (С5-С6, С13-С14, С17-С18) боковой цепи (PG E3).

Основным общим представителем простогландинов и тромбоксанов из семейства арахидоновой кислоты является PG Н2, который синтезируется во всех тканях.

PG I — простациклины. Имеют 2 кольца в своей структуре: одно пятичленное, как и другие простагландины, а другое — с участием атома кислорода. Их также подразделяют в зависимости от количества двойных связей в радикалах (PG I2, PG I3).

Тромбоксаны. В отличие от простагландинов, тромбоксаны синтезируются только в тромбоцитах, откуда и происходит их название, и стимулируют их агрегацию при образовании тромба. Тромбоксаны имеют шестичленное кольцо, включающее атом кислорода (рис.3.). Так же, как и другие эйкозаноиды, тромбоксаны могут содержать различное число двойных связей в боковых цепях, образуя ТХ А2, или ТХ A3, отличающиеся по активности. ТХ В2 — продукт катаболизма ТХ А2 и активностью не обладает.

Циклооксигеназный путь: синтез простагландинов и тромбоксанов

Активация фосфолипаз. Синтез простагландинов начинается только после отделения полиеновых кислот от фосфолипида мембраны под действием ферментов (рис.4). Активация фосфолипаз, ассоциированных с мембранами, происходит под действием многих факторов: гормонов, гистамина, цитокинов, механического воздействия.

Связывание стимулирующего агента с рецептором может активировать или фосфолипазу А2 или фосфолипазу С. Это зависит от типа клетки и типа рецепторов.

После отделения арахидоновой кислоты от фосфолипида она выходит в цитозоль и в различных типах клеток превращается в разные эйкозаноиды. В клетках имеется 2 основных пути превращения арахидоновой кислоты.

Синтез простагландинов. Фермент, катализирующий первый этап синтеза простагландинов, называется PG Н2 синтазой и имеет 2 каталитических центра: циклооксигеназный, другой — пероксидазой; димер гликопротеинов, состоящий из идентичных полипептидных цепей; имеет гидрофобный домен, погружённый в липидный слой мембран ЭР, и каталитический домен, обращённый в полость ЭР. В а.ц. ЦОГ находится тирозин (385), в активном центре пероксидазы — простетическая группа — гем. В организме имеются 2 типа ЦОГ (PG Н2 синтаз). Циклооксигеназа 1 — конститутивный фермент, синтезирующийся с постоянной скоростью. Синтез циклооксигеназы 2 увеличивается при воспалении и индуцируется соответствующими медиаторами — цитокинами.

Оба типа циклооксигеназ катализируют включение 4 атомов кислорода в арахидоновую кислоту и формирование пятичленного кольца. В результате образуется нестабильное гидропероксидпроизводное, называемое PG G2. Гидропероксид у 15-го атома углерода быстро восстанавливается до гидроксильной группы пероксидазой с образованием PG Н2. До образования PG Н2 путь синтеза разных типов простагландинов одинаков. Дальнейшие превращения PG Н2 специфичны для каждого типа клеток.

Например, PG Н2 в клетках ГМК может быть восстановлен под действием PG E синтазы с образованием PG Е2 или под действием PG D синтазы с образованием PG D2. В тромбоцитах содержится фермент тромбоксансинтаза, превращающий тот же исходный PG Н2 в ТХ А2 обладающий сильным сосудосуживающим действием. В клетках эндотелия под действием фермента простациклинсинтазы из PG Н2 синтезируется PG I2 (простациклин), имеющий сосудорасширяющее действие.

В. Структура и синтез лейкотриенов, ГЭТЕ, липоксинов

Лейкотриены участвуют в аллергических реакциях, липоксины вызывают хемотаксис и стимулируют продукцию супероксидных ионов в лейкоцитах, которые необходимы для разрушения частиц, попадающих в клетки в результате фагоцитоза.

Лейкотриены также образуются из эйкозаноевых кислот, однако в их структуре отсутствуют циклы, как у простагландинов, и они имеют 3 сопряжённые двойные связи, хотя общее число двойных связей в молекуле больше (рис.5). Лейкотриены С4, D4 и Е4 имеют заместители в виде трипептида глутатиона, дипептида глицилцистеина или цистеина, соответственно.

Липоксигеназный путь синтеза, приводящий к образованию большого количества разных эйкозаноидов, начинается с присоединения О2 к одному из атомов углерода у двойной связи, с образованием гидропероксидов — гидропероксидэйкозатетраеноатов (ГПЭ-ТЕ). Далее гидропероксиды превращаются в соответствующие гидроксиэйкозатетроеноаты (ГЭТЕ).

Синтез лейкотриенов идёт по пути, отличному от пути синтеза простагландинов, и начинается с образования гидроксипероксидов — гидропероксидэйкозатетраеноатов (ГПЭТЕ). Эти вещества или восстанавливаются с образованием гидроксиэйкозатетроеноатов (ГЭТЕ) или превращаются в лейкотриены или липоксины. ГЭТЕ отличаются по положению гидроксильной группы у 5-го, 12-го или 15-го атома углерода, например: 5-ГЭТЕ, 12-ГЭТЕ.

LTС4, LTД4, LTЕ4 – находятся в лейкоцитах, макрофагах, вызывают расширение сосудов увеличение их проинцаемостиявляеются компонентами «медленно реакгирующей» субстанции анафилаксии.Липоксигеназы действуют в 5-й, 12-й или 15-й позиции арахидоновой кислоты в зависимости от типа ткани. Например, в ПЯЛ содержится в основном 5-липоксигеназа, в тромбоцитах — 12-липоксигеназа, в эозинофилах — 15-липоксигеназа. В лейкоцитах и тучных клетках 5-ГПЭТЕ превращается в эпоксидлейкотриен А4 (LT А4), где нижний индекс 4 обозначает общее количество=связей. Наличие 3 сопряжённых =связей обусловливает название «лейкотриен».

Глюкокортикоиды ингибируют синтез всех типов эйкозаноидов, так как ингибируют фосфолипазу А2, и таким образом уменьшают количество субстрата для их синтеза. Аспирин и другие противовоспалительные препараты нестероидного действия ингибируют только циклооксигеназный путь.

Другие типы лейкотриенов образуются из LT А4. LT В4 образуется под действием эпоксидгидролазы в лейкоцитах и клетках эпителия сосудов. Другой путь приводит к образованию группы лейкотриенов: LT C4, LT D4, LT E4. Их синтез начинается с присоединения трипепти-да глутатиона к 6-му атому углерода с образованием LT С4 в реакции, катализируемой глутатион-8-трансферазой. В следующей реакции удаляется глутамат, и LT D4 содержит дипептид глицилцистеин. На последней стадии отщепляется глицин, и LT Е4 содержит только цистеин.

Липоксины (например, основной липоксин А4) включают 4 сопряжённых двойных связи и 3 гидроксильных группы.

Синтез липоксинов начинается с действия на арахидоновую кислоту 15-липоксигеназы, затем происходит ряд реакций, приводящих к образованию липоксина А4.

Эйкозаноиды — гормоны местного действия по ряду признаков:

образуются в различных тканях и органах, а не только в эндокринных железах;
действуют по аутокринному или паракринному механизмам;
концентрация эйкозаноидов в крови меньше, чем необходимо, чтобы вызвать ответ в клетках-мишенях.

Только при некоторых патологических состояниях эйкозаноиды могут оказывать системное действие, если их концентрация в крови увеличивается до количеств, когда они могут оказать действие на ГМК всего органа, например кишечника, лёгких, кровеносных сосудов.

Механизмы действия эйкозаноидов

Один и тот же тип эйкозаноида может действовать по паракринному и по аутокринному механизму. Например, ТХ А2, продуцируемый тромбоцитами при их активации, действует на сами тромбоциты, увеличивая их способность к агрегации, ив то же время действует на окружающие ГМК кровеносных сосудов, способствуя их сокращению. Таким образом создаются условия для образования тромба и предотвращения кровотечения в области повреждения сосудов.

Эйкозаноиды действуют на клетки через специальные рецепторы. Некоторые рецепторы эйкозаноидов связаны с аденилатциклазной системой и протеинкиназой А — это рецепторы PGE, PG D, PC I. PG F2?, ТХ А2 эндоперекиси (ГПЭТЕ) и лейкотриены действуют через механизмы, увеличивающие уровень кальция в цитозоле клеток-мишеней. Во многих клетках эйкозаноиды влияют на степень активации аденилатциклазной системы в ответ на действие других факторов, например гормонов. В этих случаях эйкозаноиды влияют на конформацию G-белков в плазматической мембране клеток. Если эйкозаноид связывается со стимулирующими Gs-белками, то эффект основного стимулирующего агента увеличивается; если с Gi-ингибирующими — эффект снижается. Эйкозаноиды действуют на клетки почти всех тканей организма. Избыточная продукция эйкозаноидов наблюдается при многих заболеваниях.

Роль эйкозаноидов в развитии воспаления

Воспаление — реакция организма на повреждение или инфекцию, направленная на уничтожение инфекционного агента и восстановление повреждённых тканей. Продукция медиаторов воспаления — эйкозаноидов, гистамина, кининов (пептидных гормонов местного действия) — активируется каскадами реакций, запускающимися при внедрении инфекционных агентов или повреждении тканей. Фактором, лимитирующим скорость синтеза эйкозаноидов, служит освобождение жирной кислоты под действием фосфо-липазы A2. Фосфолипаза A2 связана с мембранами клеток и активируется многими факторами: гистамином, кининами, механическим воздействием на клетку, контактом комплекса антиген-антитело с поверхностью клетки. Активация фосфолипазы A2 приводит к увеличению синтеза эйкозаноидов.

Многие эйкозаноиды выполняют функцию медиаторов воспаления и действуют на всех этапах воспаления. В результате увеличивается проницаемость капилляров, транссудат и лейкоциты проходят через сосудистую стенку. Лейкотриен В4 и липоксин А4 являются мощными факторами хемотаксиса; взаимодействуя с рецепторами, стимулируют движение лейкоцитов в область воспаления и секрецию ими лизосомальных ферментов и фагоцитоз чужеродных частиц.

Симптомы воспаления — покраснение, жар, отёк и боль. Покраснение и жар вызываются факторами, увеличивающими приток крови к месту повреждения. Отёк — результат увеличения притока жидкости из капилляров и движения клеток белой крови в область воспаления. Боль вызывается химическими компонентами (продуктами распада тканей, протонами) и сдавлением нервных окончаний. В развитии этих признаков воспаления участвуют разные типы эйкозаноидов .

Роль эйкозаноидов в тромбообразовании

Свёртывание крови можно рассматривать как процесс, который поддерживается в состоянии равновесия противодействующими системами: свёртывания и противосвёртывания. В условиях патологии или при действии фармакологических средств это равновесие может смещаться в ту или другую сторону. В норме клетки эндотелия сосудов продуцируют простациклин I2, который препятствует агрегации тромбоцитов и сужению сосудов.

При разрушении клеток эндотелия (например, в результате образования атеросклеротической бляшки) синтез PGI2 снижается. Тромбоциты контактируют с повреждённой стенкой сосуда, в результате чего активируется фосфолипаза А2. Это приводит к увеличению секреции ТХ А2, стимулирующего агрегацию тромбоцитов и образование тромба в области повреждения сосуда , что часто приводит к развитию инфаркта.

При изучении факторов риска инфаркта миокарда было показано, что люди, потребляющие большое количество рыбьего жира, значительно меньше подвержены этому заболеванию, так как у них реже образуются тромбы в сосудах сердца. Оказалось, что на семейства эйкозаиоидов, синтезируемых в организме, влияет состав жирных кислот пищи . Если с пищей поступает больше эйкозапентаеновой кислоты (20:5, ю-3), в большом количестве содержащейся в рыбьем жире, то эта кислота включается преимущественно в фосфо-липиды мембран (вместо арахидоновой) и после действия фосфодипазы А2 служит основным субстратом для синтеза эйкозаноидов. Это имеет существенное влияние на свёртывание крови. При обычной диете с преобладанием арахидоновой кислоты (20:4, ?-6) над эйкозапентаеновой действие ТХ А2 уравновешено действием PG I2 и другими простагландинами. В случае диеты с преобладанием ?-3 кислот в клетках эндотелия образуются более сильные ингибиторы тромбообразования (PG I3, PG E3, PG D3), что снижает риск образования тромба и развития инфаркта миокарда.

Инактивация эйкозаноидов

Все типы эйкозаноидов быстро инактивируются. Т1/2 эйкозаноидов составляет от нескольких секунд до нескольких минут. Простагландины инактивируются путём окисления гидроксильной группы в положении 15, важнейшей для их активности, до кетогруппы. Двойная связь в положении 13 восстанавливается. Затем происходит ?-окисление боковой цепи, а после него — ?-окисление. Конечные продукты (дикарбоновые кислоты) выделяются с мочой. Активный ТХ A2 быстро превращается в биологически неактивный IX В2 путём разрыва кислородного мостика между 9-м и 11-м атомами углерода с образованием гидроксильных групп.

Лекарственные препараты -ингибиторы синтеза эйкозаноидов

Механизм действия аспирина и других противовоспалительных препаратов нестероидного действия

Аспирин — препарат, подавляющий основные признаки воспаления. Механизм противовоспалительного действия аспирина стал понятен, когда обнаружили, что он ингибирует циклооксигеназу. Следовательно, он уменьшает синтез медиаторов воспаления и, таким образом, уменьшает воспалительную реакцию.

Циклооксигеназа необратимо ингибируется путём ацетилирования серина в положении 530 в активном центре . Однако эффект действия аспирина не очень продолжителен, так как экспрессия гена этого фермента не нарушается и продуцируются новые молекулы фермента. Другие нестероидные противовоспалительные препараты (например, ибупрофен и ацетаминофен) действуют по конкурентному механизму, связываясь в активном центре фермента, и также снижают синтез простагландинов.

Механизм действия стероидных противоспалительных препаратов на синтез эйкозаноидов

Стероидные препараты обладают гораздо более сильным противовоспалительным действием, чем препараты нестероидного ряда. Механизм их действия заключается в индукции синтеза белков — липокортинов (или макрокортинов), которые ингибируют активность фосфолипазы А2 и уменьшают синтез всех типов эйкозаноидов, так как препятствуют освобождению субстрата для синтеза эйкозаноидов — арахидоновой кислоты (или её аналога).

Использование стероидных противовоспалительных препаратов особенно важно для больных, страдающих бронхиальной астмой. Развитие симптомов этого заболевания (бронхоспазм и экссудация слизи в просвет бронхов) обусловлено, в частности, избыточной продукцией лейкотриенов тучными клетками, лейкоцитами и клетками эпителия бронхов. Приём аспирина у больных, имеющих изоформу липоксигеназы с высокой активностью, может вызвать приступ бронхиальной астмы. Причина «аспириновой» бронхиальной астмы заключается в том, что аспирин и другие нестероидные противовоспалительные препараты ингибируют только циклооксигеназный путь превращений арахидоновой кислоты и, таким образом, увеличивают доступность субстрата для действия липоксигеназы и, соответственно, синтеза лейкотриенов. Стероидные препараты ингибируют использование арахидоновой кислоты и по липоксигеназному и по циклооксигеназному пути, поэтому они не могут вызывать бронхоспазма.

Использование производных эйкозаноидов в качестве лекарств

Хотя действие всех типов эйкозаноидов до конца не изучено, имеются примеры успешного использования лекарств — аналогов эйкозаноидов для лечения различных заболеваний.

Например, аналоги PG Е1 и PG Е2 подавляют секрецию соляной кислоты в желудке, блокируя гистаминовые рецепторы II типа в клетках слизистой оболочки желудка. Эти лекарства, известные как Н2-блокаторы, ускоряют заживление язв желудка и двенадцатиперстной кишки. Способность PG Е2 и PG F2? стимулировать сокращение мускулатуры матки используют для стимуляции родовой деятельности.

Источник