Комбинированные бронхолитики при бронхиальной астме

• История применения холиноблокаторов при бронхообструктивных заболеваниях

  Прежде всего, стоит напомнить, что холиноблокаторы (Atropa belladonna, Datura stramonium и др.) применялись для лечения болезней органов дыхания в течение нескольких тысячелетий. Антихолинергическое действие алкалоидов белладонны, в том числе и выделенного в 1833 г.

  атропина

  (датурина), было доказано в начале XIX века. С середины XIX века атропин становится золотым стандартом в лечении бронхиальной астмы. Кстати, впоследствии было установлено, что эффект от курения сигарет или вдыхания дыма сжигаемого порошка из листьев белладонны оказался по выраженности бронходилатации сопоставимым с современными бронхолитическими средствами.
  Однако со временем использование атропина, как бронхолитика, в лечении бронхиальной астмы заметно уменьшилось. С одной стороны, это объяснялось значительным количеством нежелательных явлений (сухость во рту, мидриаз), особенно при системном применении препарата. С другой стороны, появились более эффективные и безопасные бронхолитические лекарственные средства симпатомиметики (1920-е годы) и, с известными оговорками, метилксантины (1930-е годы).

  Ренессанс холиноблокаторов (антихолинергических препаратов) пришелся на 1970-е годы, когда удалось доказать важную роль парасимпатической нервной системы в контроле бронхиальной проходимости при бронхиальной астме, а также выделить и классифицировать мускариновые рецепторы.
  В результате многочисленных исследований к 1975 г. был разработан принципиально новый препарат –

  ипратропия бромид

  (м-холинолитик). Во время проведения клинических испытаний нового лекарственного средства оказалось, что его бронхолитический эффект при бронхиальной астме невелик и в основном аддитивен таковому β2–агонистов. В то же время неожиданным, но приятным «сюрпризом» оказалось отчетливое бронхолитическое действие препарата у пациентов c ХОБЛ. Так, пожалуй, впервые удалось продемонстрировать обратимость бронхиальной обструкции у данной категории больных.

   

Препараты, относящиеся к М-холинолитикам, блокируют действие ацетилхолина на М-холинергические рецепторы, которые представлены преимущественно в крупных воздухоносных путях.
Соответственно, эффект препаратов более выражен при бронхитах, чем при астме, которая характеризуется преимущественным вовлечением периферических бронхов. В связи с этим, М-холинолитики традиционно признаны как более эффективные в лечении бронхоконстрикции, связанной с хроническим бронхитом у пациентов, не отвечающих на терапию β2-агонистами.
Наряду с расслаблением мускулатуры бронхов, холинолитические препараты оказывают ряд эффектов, затрудняющих их применение: вызывают сухость слизистых оболочек носоглотки и верхних дыхательных путей, снижают секрецию бронхиальных желез и подвижность ресничек эпителия, то есть угнетают эвакуаторную функцию бронхов, увеличивают число сердцебиений, стимулируют расширение зрачка, покраснение кожи.

Наиболее известным и широко применяемым в настоящее время из числа ингаляционных антихолинергических препаратов является ипратропия бромид. Препарат хорошо переносится, эффективен и безопасен при длительном применении, не вызывает развития тахифилаксии, лишен кардиотоксического действия. При этом важно еще раз напомнить, что чувствительность М-холинорецепторов с возрастом не уменьшается. Вот почему существующие рекомендации по ведению больных ХОБЛ следующим образом определяют подходы к назначению ипратропия бромида: лечить так долго, как долго симптомы заболевания будут продолжать причинять неудобства пациенту.
В то же время ипратропия бромид не свободен и от известных недостатков. Прежде всего, это малая продолжительность действия (4-6 часов), в результате чего возникает необходимость повторных ингаляций (4 раза в сутки), и препарат не позволяет адекватно контролировать возможные ухудшения бронхиальной проходимости в ночные или предутренние часы. После ингаляции ипратропия бромида максимальный эффект достигается через 30-60 мин.
Кроме того, подобно атропину, ипратропия бромид не является селективным холиноблокатором и одинаково быстро диссоциирует со всеми тремя типами мускариновых рецепторов. При этом блокада М2-рецепторов может приводить к парадоксальной бронхоконстрикции.

Представителем новой генерации антихолинергических препаратов является

тиотропия бромид

. Особенности химической структуры тиотропия бромида объясняют своеобразие его взаимодействия с мускариновыми рецепторами, а именно уникальную кинетическую селективность, то есть различия в скорости диссоциации с соответствующими рецепторами, а также увеличенную продолжительность действия.
В ходе проведенных исследований, в частности, было показано, что длительная бронходилатация (~ 24 ч), регистрируемая после однократной ингаляции тиотропия бромида, сохраняется и при длительном его приеме на протяжении 12 месяцев. Долговременная терапия тиотропия бромидом (в течение 12 мес.) сопровождается оптимизацией показателей бронхиальной проходимости, регрессом респираторной симптоматики, улучшением качества жизни пациентов. При этом удалось продемонстрировать терапевтическое превосходство тиотропия бромида над ипратропия бромидом в рамках длительного лечения больных ХОБЛ.

• Показания для применения М-холинолитиков

  Данные лекарственные средства уменьшают бронхиальную обструкцию при ХОБЛ, эмфиземе лёгких, бронхиальной астме и других бронхолёгочных заболеваниях. Эффективность ипратропия бромида и тиотропия бромида при ХОБЛ доказана в рандомизированных, плацебо-контролируемых исследованиях. На фоне лечения данными лекарственными средствами происходило значимое улучшение показателей ФВД (увеличение ФЖЕЛ, ОФВ1, ПСВ), снижение потребности в β2-адреномиметиках, уменьшение одышки и улучшение качества жизни. Эффективность м-холинолитиков при ХОБЛ выше, нежели при бронхиальной астме. У ингаляционных м-холинолитиков не развивается тахифилаксия при длительном применении и не снижаеться чувствительность у больных пожилого возраста. У больных с бронхиальной астмой и сопутствующей сердечно-сосудистой патологией м-холинолитики могут быть альтернативой адреномиметикам.

   

• Соблюдать осторожность
  Глаукома, гипертрофия предстательной железы, беременность.
   

• Побочные эффекты

• Действующие вещества
  • Препарат короткого действия — Ипратропия бромид
    Лекарственные формы и дозировки:
    • Дозированный аэрозольный ингалятор
      Дозировки:

      Взрослым и детям старше 6 лет — по 2 дозы аэрозоля 4 раза в день, при необходимости доза может быть увеличена до 12 ингаляций в сутки.

      Подробнее о дозированном аэрозольном ингаляторе, содержащем ипратропия бромид, — Атровенте можно прочесть

      здесь

      .
       

    • Раствор для ингаляций

      Взрослым и детям старше 12 лет — 0,5 мг (40 капель) 3–4 раза в день через небулайзер.

      Детям 6–12 лет — 0,25 мг (20 капель) 3–4 раза в день через небулайзер.

      Детям до 6 лет — по 0,1–0,25 мг (8–20 капель) 3–4 раза в день (под наблюдением врача).

      Рекомендованную дозу непосредственно перед применением разводят физиологическим раствором до объема 3–4 мл. Доза зависит от способа ингаляции и качества распыления. В случае необходимости повторные ингаляции проводятся с интервалом не менее 2 ч.

      Подробнее о небулайзерной терапии можно прочесть

      здесь

      .
      
      Подробнее о растворе для ингаляций, содержащем ипратропия бромид, — Атровенте можно прочесть

      здесь

      .
       

    Более подробную информацию о действующем веществе можно прочесть

    здесь

     

  • Препарат длительного действия — Тиотропия бромид
    Лекарственные формы и дозировки:
    • Дозированный порошковый ингалятор
      Дозировки:

      По 1 ингаляции (18мкг) х 1р/день. Ингаляции следует выполнять в одно и то же время.

      Подробнее о дозированном порошковом ингаляторе, содержащем тиотропия бромид, — Спириве можно прочесть

      здесь

      .
       

    Более подробную информацию о действующем веществе можно прочесть

    здесь

     

   

В течение нескольких десятилетий метилксантины (препараты теофиллина) применяются при лечении заболеваний с бронхообструктивным синдромом.

Бронхолитический эффект

теофиллина

осуществляется через ингибирование фосфодиэстеразы (блокада фосфодиэстеразных рецепторов, преимущественно III и IV типов) с последующим увеличением внутриклеточного содержания цАМФ и релаксацией гладких мышц дыхательных путей. В последнее время стало известно, что фосфодиэстеразные рецепторы IV типа локализуются и на поверхности клеток воспаления (эозинофилов, нейтрофилов и других), что объясняет иммуномодулирующий и противовоспалительный эффекты теофиллина.

Таким образом, теофиллин обладает рядом других положительных эффектов:

• улучшение периферической вентиляции;
• уменьшение развития воздушных ловушек;
• улучшение функции диафрагмы, особенно при гиперинфляции легкого;
• улучшение (восстановление) мукоцилиарного клиренса;
• дилатация артерий малого круга кровообращения, снижение давления в легочной артерии и гемодинамическая разгрузка правых отделов сердца;
• повышение физической работоспособности.

Однако, несмотря на эти и другие доказательства терапевтической привлекательности теофиллина, роль и место препарата в лечении ХОБЛ и бронхиальной астмы еще окончательно не определена.
Отчасти это связано с тем, что метаболизм теофиллина подвержен значительным изменениям. Так, у курильщиков, лиц, страдающих хроническим алкоголизмом, больных, принимающих рифампицин или противосудорожные препараты, клиренс теофиллина ускорен, а значит, при использовании стандартного режима дозирования плазменная концентрация препарата может не достигать терапевтической. Напротив, с возрастом, при наличии артериальной гипоксемии (РаО2

В связи с особенностями фармакокинетики, при длительном применении теофиллина показан мониторинг его содержания в плазме крови. Установлено, что оптимальная концентрация теофиллина в плазме крови составляет 8-15 мг/л. Возрастание концентрации до 16-20 мг/л сопровождается более выраженным бронхолитическим эффектом, но одновременно это чревато большим количеством нежелательных явлений, особенно у больных старших возрастных групп. В любом случае, концентрация теофиллина в плазме крови не должна превышать 20 мг/мл. Между тем недавние исследования показали, что противовоспалительный эффект теофиллин оказывается более выраженным при достижении невысоких концентраций препарата 5-10 мг/л. Измерение концентрации теофиллина в плазме крови необходимо в первую очередь у больных, получавших оральные формы препарата.

Пролонгированные препараты теофиллина способны поддерживать адекватные концентрации препарата в плазме до 12 часов. При назначении однократной дозы препарата на ночь он играет важную роль для контроля «ночной» астмы.
Бронхолитическое действие теофиллина отчетливо проявляется и при лечении больных ХОБЛ. Так, в частности, кратковременный прием (6-12 недель) пролонгированного теофиллина сопровождается улучшением симптоматического контроля заболевания, особенно в утренние часы, и увеличением ОФВ1.

Внутривенный

аминофиллин

(смесь теофиллина и этилендиамина, которая в 20 раз более растворима, чем сам теофиллин) играет важную роль при купировании тяжелых приступов бронхиальной астмы, толерантных к небулизированным формам β2-агонистов.
Аминофиллин также применяется у больных с сердечной недостаточностью при её сочетании с астмой или бронхитом, при гипертензии малого круга кровообращения. Ранее аминофиллин применялся в виде ректальных свечей, но это часто вызывало проктиты.

В настоящее время теофиллин принято относить к препаратам второй очереди (после холиноблокаторов и β2-агонистов), своего рода резерву для тех пациентов, у которых другие направления бронхолитической терапии недостаточно адекватно контролируют симптомы заболевания. Возможно также назначение теофиллина и тем больным, которые не могут пользоваться ингаляционными средствами доставки.

• Показания для применения метилксантинов

• Соблюдать осторожность

  Сердечные заболевания (тяжелая стенокардия, острый период инфаркта миокарда, серьезные нарушения сердечного ритма), артериальная гипертензия, распространенный атеросклероз, гипертиреоидизм, пептические язвы.

   

• Побочные эффекты
  • ССС: тахикардия, аритмии, снижение АД, сердечная недостаточность, увеличение частоты приступов стенокардии;
  • Пищеварительная система: тошнота, боль в эпигастрии, рвота, диарея;
  • ЦНС: головная боль, возбуждение, беспокойство, бессонница, тремор и судороги, особенно при внутривенном введении;
  • МВС: возможно усиление диуреза;
  • Прочие: возможны гипокалиемия, гипергликемия, аллергические реакции (кожная сыпь, зуд).

   

• Действующие вещества
  • Препарат короткого действия — Аминофиллин (Эуфиллин)
    Лекарственные формы и дозировки:
    • Таблетированная форма
      Дозировки:

      По 100-300 мг х 3-4 раза в день после еды. Необходимо учитывать, что концентрация аминофиллина в сыворотке крови не должна превышать 20 мкг/мл.

      Подробнее о таблетированном препарате, содержащем аминофиллин, — Эуфиллине можно прочесть

      здесь

      .
       

    • Раствор для инъекций

      Аминофиллин вводится внутривенно, очень медленно (не менее 20 минут).

      Дозировки:
      
      При обострении обструктивных заболеваний лёгких

      Взрослым начальная доза составляет 5–6 мг/кг (при дальнейшем увеличении дозировки препарата на каждые 0,5 мг/кг происходит возрастание концентрации аминофиллина в крови на 1 мкг/мл); необходимо учитывать, что концентрация аминофиллина в сыворотке крови не должна превышать 20 мкг/мл (возможно развитие побочных эффектов); поддерживающая доза — для курильщиков 4 мг/кг каждые 6 ч; для некурящих и больных с патологией печени — 2 мг/кг каждые 8 ч.

      Детям начальная доза — 5–6 мг/кг, поддерживающая (в мг/кг) — рассчитывается по формуле: дети до 6 мес — 0,07 х возраст в неделях + 1,7 каждые 8 ч, дети от 6 мес до 1 года — 0,05 х возраст в неделях + 1,25 каждые 6 ч, от 1 года до 9 лет — 5 мг/кг каждые 6 ч, от 9 до 12 лет — 4 мг/кг каждые 6 ч, от 12 до 16 лет — 3 мг/кг каждые 6 ч.

      Вне обострения

      Взрослым начальная доза — 6–8 мг/кг/сут (максимальная 400 мг/сут), разделенная на 3–4 приема; при хорошей переносимости возможно дальнейшее увеличение дозы на 25% через каждые 2–3 дня — до максимальной 13 мг/кг/сут (900 мг/кг/сут).

      Детям начальная доза — 16 мг/кг/сут (максимальная 400 мг/сут), разделенная на 3–4 приема; при хорошей переносимости возможно увеличение дозы на 25% через каждые 2–3 дня — до максимальной суточной, которая составляет для возраста до 1 года — 0,3 х возраст в неделях + 8,0, от 1 года до 9 лет — 22 мг/кг, от 9 до 12 лет — 20 мг/кг, от 12 до 16 лет — 18 мг/кг, старше 16 лет — 13 мг/кг.

      Необходимо учитывать, что концентрация аминофиллина в сыворотке крови не должна превышать 20 мкг/мл.

      Подробнее о растворе для инъекций, содержащем аминофиллин, — Эуфиллине можно прочесть

      здесь

      .
       

    Более подробную информацию о действующем веществе можно прочесть

    здесь

    .
     

  • Препараты длительного действия — Теофиллин
    Лекарственные формы и дозировки:
    • Таблетки пролонгированного действия (100, 200, 250 и 300мг)
      Дозировки:

      Взрослым в 1-ю неделю – 300 мг/сут, затем 450 мг/сут (при массе тела менее 70 кг) или 600 мг/сут (при массе тела более 70 кг) внутрь однократно в 20ч. (оптимальное время), желательно во время ужина.

      Детям – 100 мг (при массе тела больного до 20 кг), 150 мг (при массе тела больного до 30 кг) и 200 мг (при массе тела больного до 40 кг) 2 раза в день.

      В ходе лечения дозу корректируют в зависимости от уровня теофиллина в сыворотке крови, который должен составлять 10–20 мкг/мл.

      Подробнее о таблетированном препарате пролонгированного действия, содержащем теофиллин, — Теопэке можно прочесть

      здесь

      .
       

    • Капсулы пролонгированного действия (ретард) (100, 200, 300 и 350мг)
      Дозировки:

      Внутрь, через каждые 12 ч со стаканом воды натощак за 1/2–1 ч до или через 2 ч после еды (можно во время и сразу после еды). Если больной не в состоянии проглотить капсулу, ее можно вскрыть и содержимое принять с напитком или полужидкой пищей. Дозу подбирают индивидуально, под контролем концентрации в крови (особенно при длительном применении или назначении дозы выше обычной). Высшие разовые дозы для взрослых — 6,5 мг/кг, для детей до 9 лет — 12 мг/кг, 9–12 лет — 10 мг/кг, 12–16 лет — 9 мг/кг.

      В ходе лечения дозу корректируют в зависимости от уровня теофиллина в сыворотке крови, который должен составлять 10–20 мкг/мл.

      Подробнее о препарате в капсулах пролонгированного действия, содержащих теофиллин, — Теотарде можно прочесть

      здесь

      .
       

    Более подробную информацию о действующем веществе можно прочесть

    здесь.