Лейкотриены и бронхиальная астма

Для бронхиальной астмы (БА) характерно множество химических медиаторов воспаления, однако ключевую роль при БА играют цистеиновые лейкотриены (Лт). Лт являются не только мощными бронхоконстрикторами, но и участвуют в повышении проницаемости сосудов и гиперсекреции слизи, высвобождении нейропептидаз, влияют на активацию эозинофилов, гипертрофию гладкой мускулатуры бронхов и депозицию коллагена [1, 4].

О биологической роли Лт и их клиническом эффекте свидетельствует тот факт, что у здоровых лиц и астматиков провокационный тест ЛтС4 и ЛтД4 приводит к бронхоспазму и селективному повышению уровня эозинофилов и нейтрофилов, инфильтрирующих дыхательные пути [1, 9].

У больных БА в период обострения болезни в несколько раз повышается содержание ЛтС4 в назальном секрете и бронхоальвеолярной лаважной жидкости, а также экскреция ЛтЕ4 с мочой [1, 4]. При проведении бронхопровокационных тестов аллергеном, физической нагрузкой, холодным воздухом и аспирином также наблюдается резкое повышение уровня Лт [4].

Показано, что ингибиторы синтеза Лт и антагонисты их рецепторов частично или полностью блокируют констрикторный ответ бронхов на различные триггеры.

Модификаторы Лт

На сегодня имеются три группы препаратов, способных влиять на синтез Лт: ингибиторы активности 5-липоксигеназы, ингибиторы 5-липоксигеназа-активирующего протеина и антагонисты лейкотриеновых рецепторов. Наиболее широкое клиническое применение нашли антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст) и ингибитор биосинтеза Лт зилеутон.

Модификаторы Лт — бронходилататоры?

В последние годы говорят о бронходилатирующем действии антилейкотриеновых препаратов, хотя они не являются такими же бронхоспазмолитиками, как β2-агонисты. Установлено, что назначение модификаторов Лт способствует снижению частоты использования β2-агонистов и аддитивному улучшению легочной функции после приема симпатомиметика [4]. Так, у больных БА с исходными значениями ОФВ1 40-80% от должного через 15 мин после внутривенного введения 7 мг монтелукаста отмечалось увеличение ОФВ1 в среднем на 18% [4, 6]. После перорального приема 10 мг монтелукаста прирост ОФВ1 составлял 9–12,9% (в группе плацебо — 3,5%), а при приеме зафирлукаста в дозе 40 мг в сутки ОФВ1 увеличивался в среднем на 6–11% по сравнению с плацебо [4, 7].

В процессе проведения антилейкотриеновой терапии быстрое улучшение функциональных показателей легких наблюдается у больных БА любой степени тяжести [1–4, 6, 7, 10].

Роль модификаторов Лт в терапии аспириновой астмы

Поскольку основным звеном патогенеза аспириновой астмы признается гиперпродукция Лт, то при лечении таких больных терапевтическая эффективность антилейкотриеновых средств представляет особый интерес. Действительно, применение модификаторов Лт позволяет не только блокировать аспириновый бронхоспазм, но и облегчить внелегочные (назальные, гастроинтестинальные, кожные) проявления болезни [8]. Пранлукаст, применяемый у больных аспириновой астмой, не улучшал бронхиальную проходимость и мало влиял на экскрецию ЛтЕ4 с мочой, но оказывал заметное бронхопротективное действие при ингалировании лизин-аспирина [7]. Зилеутон, использовавшийся в лечении 40 больных аспириновой астмой, принимавших ингаляционные или системные глюкокортикоиды (Гк), способствовал повышению ОФВ1 и пиковой скорости выдоха, а также снижению потребности в β2-агонистах [8].

Исследования показали, что применение ингибиторов лейкотриеновых рецепторов у больных аспириновой астмой также способствует снижению дозы ингаляционных и системных Гк [20].

Сочетание модификаторов Лт с другими препаратами

Антигистаминные препараты. Комбинация зафирлукаста и лоратадина приводит к достоверному ингибированию раннего и позднего астматического ответа при проведении аллерген-индуцированного бронхоспазма у больных БА. Бронхопротективный эффект был выражен значительно слабее в случае применения каждого из них в виде монотерапии [1, 8]. Сочетанное применение этих препаратов предотвращает появление многих симптомов атопии при поллинозах, БА, аллергическом рините.

Глюкокортикоиды. Комплексное использование препаратов позволяет снизить дозу ингаляционных и системных стероидов. Добавление к терапии средними и высокими дозами иГк монтелукаста или зафирлукаста улучшает функциональные показатели легких и способствует снижению более чем вдвое дозы гормональных препаратов при сохранении контроля над течением БА [2, 4, 10].

Известно, что вскоре после отмены или снижения дозы иГк у 80% астматиков повышается бронхиальная гиперреактивность и наблюдается рецидив болезни. Однако даже во время приема иГк в бронхоальвеолярном пространстве сохраняются признаки воспаления: в lamina propria находят повышенное содержание активированных эозинофилов, а также выявляют морфологические изменения эпителиальных клеток и слизистой оболочки дыхательных путей [1, 10].

In vivo выявлено, что продукция Лт не снижается у больных, принимавших Гк [1, 4]. Следовательно, комбинированная терапия антилейкотриеновыми и гормональными препаратами более рациональна. Недавно проведенные клинические исследования подтверждают комплементарность такого действия: в частности, при добавлении беклометазона к терапии монтелукастом еще больше супрессируется количество эозинофилов периферической крови [7].

Назначение пранлукаста у 79 больных с тяжелой БА, принимавших беклометазон дипропионат, в дозе более 1500 мкг в сутки позволило снизить дозу иГк на 50% и предотвратить ухудшение функциональных показателей легких [6, 10]. Однако препарат оказался неэффективен для уменьшения ночных симптомов БА у 11 больных с тяжелым течением болезни, также принимавших высокие дозы беклометазона дипропионата. Возможно, это объясняется изменением метаболизма пранлукаста в ночное время или невыясненными механизмами его взаимодействия с другими лекарственными средствами.

β2-агонисты. При приеме антилейкотриеновых препаратов у больных снижается потребность в β2-агонистах [4, 6]. Однако в группе астматиков, принимавших сальметерол в дозе 50 мкг два раза в сутки в сочетании с иГк в течение 4 недель, было отмечено более достоверное повышение пиковой скорости выдоха, чем у больных, получавших комбинированную терапию зафирлукастом и иГк [5]. В данном исследовании больные обеих групп имели исходный уровень ОФВ1 66,7% от нормы. Через одну неделю от начала терапии прирост ОФВ1 составил 0,29 л в группе больных, принимавших β2-агонист и иГк, против 0,19 л в группе пациентов, которым было назначено лечение зафирлукастом и иГк. Утренняя максимальная скорость выдоха была достоверно выше у больных, принимавших сальметерол, однако через 4 недели различий между двумя группами больных обнаружено не было. С одинаковой частотой в обеих группах фиксировались также случаи обострений БА.

Показано, что при астме физического напряжения антилейкотриеновые препараты более эффективны, чем кромоны (бронхопротективный эффект последних при провокационном тесте физической нагрузкой длится 2 часа) или β2-агонисты [3, 4].

В настоящее время обсуждаются режимы назначения модификаторов Лт в качестве монотерапии. Поскольку эти препараты, в отличие от β2-агонистов пролонгированного действия (сальметерол, формотерол), обладают противовоспалительными свойствами, их применение в случае легкого течения БА представляется перспективным. Это особенно важно в педиатрической практике, когда врачи не спешат назначать детям гормональные препараты.

Пероральный прием модификаторов Лт способствует достижению высокого уровня комплаенса. В сравнении с кортикостероидами модификаторы Лт обладают такими преимуществами, как безопасность и гибкий режим применения (один или два раза в сутки).

Благодаря системной биоактивности препаратов они оказываются эффективны при кожных проявлениях аллергии (хроническая крапивница), а также при риноконъюнктивальном синдроме, особенно при поллинозах; помогают контролировать сопутствующие атопические заболевания, особенно в сочетании с Н1-блокаторами.

Современный подход к использованию модификаторов Лт в терапии БА представлен в таблице.

Все ли больные реагируют на антилейкотриеновую терапию?

Следует помнить о том, что для больных БА характерна индивидуальная чувствительность к модификаторам Лт. Так, 1/3 из них не реагируют на терапию этой группой препаратов [7]. Среди больных аспириновой астмой также встречаются пациенты, не чувствительные к ингибиторам синтеза Лт и их рецепторов [8]. Механизм резистентности не выяснен.

Степень эффективности антилейкотриенового препарата у больного БА можно предсказать через 2-3 недели от начала терапии, хотя у большинства астматиков наблюдается достоверное повышение пиковой скорости выдоха уже на 3-4-й день приема препарата [6, 7].

Применение модификаторов Лт у детей

Роль модификаторов Лт в достижении контроля над астмой у детей широко изучается во многих странах. Лишь один препарат — монтелукаст (сингуляр, Merck, West Point) (4 мг, жевательная резинка) уже разрешен за рубежом к применению у детей в возрасте старше 2 лет. Зафирлукаст (аколат, Astra Zeneca) используют в лечении БА у детей старше 6 лет.

Было обнаружено, что применение этих препаратов позволяет уменьшить интенсивность симптомов БА и улучшить переносимость физической нагрузки при приеме даже однократной дозы.

При БА средней степени тяжести зафирлукаст может представлять альтернативу низким/средним дозам иГк [2, 7]. Так, по нашим данным, зафирлукаст, применяемый у детей с БА в виде монотерапии или в комбинации с низкими дозами иГк, обладает умеренным бронхолитическим действием и предотвращает ухудшение функциональных показателей легких [2]. Терапия монтелукастом может предотвратить появление симптомов постнагрузочного бронхоспазма даже в случае тяжелого течения БА у детей и взрослых [2, 7].

Побочные явления модификаторов Лт

В рекомендуемых дозах модификаторы Лт вызывают транзиторное повышение уровня печеночных ферментов в крови или повышение частоты ОРВИ не в большей степени, чем в плацебо [4, 7]. Исследования ряда авторов показали, что зафирлукаст в дозах 40-80 мг в сутки, применяемый в течение 13 недель и даже одного года, не обладает гепатотоксичностью [6]. Сообщения о развитии синдрома Черга-Страусса в процессе терапии зафирлукастом у пациентов с БА вполне сопоставимы с данными о частоте выявления данного синдрома у лиц без БА [4, 7, 9]. Более того, описаны случаи развития синдрома Черга-Страусса при использовании монтелукаста, а также таких препаратов, как серетид (комбинированный препарат, состоящий из сальметерола и флютиказона пропионата) и даже макролидов [9].

Литература

Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. Под ред. И. С. Гущина. М., Фармарус Принт. 1998. 250 с.
Мачарадзе Д. Ш. Влияние аколата на уровень ИЛ-2 крови у детей с бронхиальной астмой // Педиатрия. № 5: 61-64, 2000.
Мачарадзе Д. Ш., Конакова И. В., Резник И. Б. Опыт использования монтелукаста при астме физической нагрузки у детей // Педиатрия. № 2: 45-49, 1999.
Barnes N. Effects of antileukotrienes in the treatment of asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161: S73-S76, 2000.
Busse W., Nelson H., Wolfe J., et al. Comparison of inhaled salmeterol and oral zafirlukast in patients with asthma // J. Allergy Asthma Immunol. 103: 1075-1080, 1999.
Grossman L., Smith L., Wilson A., Thyrum P. Long-term safety and efficacy of zafirlukast in the treatment of asthma: interim results of an open-label extension trial.// Ann. Allergy Asthma Immunol. 82: 361-369, 1999.
Holgate S., Sampson A. Antileukotriene therapy // Am. J. Repir. Crit. Care Med. 161: S147-S153, 2000.
Szczeklik A., Stevenson D. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis and management // J. Allergy Clin. Immunol. 104: 5-13, 1999.
Tuggey J., Hosker H. Churg-Strauss syndrome associated with montelukast therapy // Thorax. 55: 805-806, 2000.
Jokoyama A., Kohno N., Sakai K., et al. Effect of pranlukast, a leukotriene receptor antagonist, in patients with severe asthma refractory to corticosteroids // J. Asthma. 35: 57-62, 1998.

Д. Ш. Мачарадзе,доктор медицинских наук

Детская поликлиника 102, Москва

Антилейкотриеновая терапия БА

Легкая, интермит-тирующая астма	C редкими приступами, требующими периодически ингаляции β2-агонистов	Показана
Легкая, но персис-тирующая астма	Когда контроль астмы не достигается нечастыми ингаляциями β2-агониста	Показана, но лучше назначить иГк
Средняя и тяжелая персистирующая астма	Когда астма оптимально не контролируется низкими/ средними дозами иГк	Показана в сочетании с иГк

Обратите внимание!

Модификаторы Лт представляют собой новую генерацию антиастматических средств, обладающих противовоспалительным действием
Назначение антилейкотриеновых препаратов показано практически всем больным БА, особенно с такими вариантами течения заболевания, как аспириновая астма, а также бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой и холодным воздухом
Преимущество этих препаратов — блокирование синтеза и активности Лт, на которые стероиды оказывают слабо выраженный эффект
Противовоспалительные свойства модификаторов Лт позволяют использовать их в качестве монотерапии при легкой БА
Модификаторы Лт могут представлять альтернативу низким/средним дозам иГк, что имеет особо важное значение для лечения БА в детском возрасте
Фактором, ограничивающим использование модификаторов Лт, можно считать возраст ребенка (препараты назначают детям старше 2 лет); побочный эффект в виде синдрома Черга-Страусса не является характерным только для этой группы препаратов

Источник

Лейкотрие́ны — органические соединения, группа липидных высокоактивных веществ, образующаяся в организме из арахидоновой кислоты, содержащей 20-членную углеродную цепь. Подкласс лейкотриенов, вместе с простаноидами, входит в класс эйкозаноидов. Один из основных эффектов лейкотриенов — бронхоспазм — лежит в основе патогенеза бронхиальной астмы.

История[править | править код]

В 1938 году Киллвэй и Фелдберг, при исследовании воздействия яда кобры на лёгкие морских свинок, случайно обнаружили в лёгочном перфузате неизвестное ранее вещество, обладающее бронхоконстрикторным действием. Бронхоспазм, развивавшийся под воздействием этого неизвестного вещества, отличался от вызванной гистамином бронхоспастической реакции медленным развитием и большей продолжительностью. В связи с этим учёные назвали это вещество медленнореагирующей субстанцией анафилаксии (сокращенно МРСА, англ. slow reacting substance).

В 1960 году Броклхёрст выделил МРСА из лёгочной ткани больного бронхиальной астмой после проведения ингаляционной провокации с аллергеном. Этим исследованием он подтвердил, что МРСА обладает выраженным бронхоконстрикторным действием и является важным медиатором в развитии аллергического воспаления у больных БА.

В конце 1970-х годов была расшифрована структура молекулы МРСА. В исследованиях Бенгта Самуэльсона и его сотрудников было показано, что МРСА представляет собой неоднородную химическую структуру, относящуюся к семейству липидных медиаторов. Впервые эти медиаторы были выделены из лейкоцитов и характеризовались наличием конъюгированной триеновой структуры. В связи с этим выделенные вещества были названы «лейкотриенами» (ЛТ).

В настоящее время идентифицированы ЛТА4, ЛТВ4, ЛТС4, ЛТD4, ЛТE4, ЛТF4. Среди них выделяют 2 подгруппы лейкотриенов: к первой относят ЛТC4, ЛТD4, ЛТE4 и ЛТF4, они содержат в боковой цепи пептидные остатки, ко второй относят ЛТВ4, имеющий другое строение.

Синтез[править | править код]

Метаболизм арахидоновой кислоты. Синие стрелки — участие фермента, красные стрелки — блокирование

Как было сказано выше, лейкотриены образуются из арахидоновой кислоты, которая, в свою очередь, отщепляется от фосфолипидов цитоплазматической мембраны, с помощью фермента фосфолипаза A2.

Далее арахидоновая кислота может трансформироваться двумя путями: под влиянием ЦОГ она превращается в простаноиды, а под влиянием липоксигеназной ферментной системы в лейкотриены.

Липоксигеназная ферментная система относится к растворимым цитозольным ферментам, они обнаружены в цитоплазме альвеолярных макрофагах, тромбоцитах, тучных клетках и лейкоцитах. Наиболее важным среди ферментов этой системы является 5-липоксигеназа (5-ЛОГ). Активация перечисленных клеток приводит к перемещению 5-ЛОГ к мембране ядерного аппарата и связыванию со специфическим белком — 5-ЛОГ-активирующим протеином (5-ЛОГ-АП). 5-ЛОГ-АП является кофактором при взаимодействии арахидоновой кислоты и 5-ЛОГ. Таким образом, арахидоновая кислота под воздействием комплекса 5-ЛОГ + 5-ЛОГ-АП превращается в нестабильное соединение 5-гидропероксиэйкозатетраеновую кислоту (5-HPETE), из которой в свою очередь образуется ЛТА4. Обе эти реакции катализируются активированной 5-ЛОГ, расположенной на перинуклеарной мембране.

Далее ЛТА4 может превращаться двумя путями: либо при участии цитозольного фермента ЛТА4-гидролазы в ЛТВ4, либо под воздействием ЛТС4-синтетазы с образованием цисЛТС4. ЛТС4 выходит во внеклеточное пространство и далее с помощью g-глутамилтрансептидазы превращается в ЛТD4, который затем под влиянием дипептидазы образует ЛТЕ4. ЛТЕ4 является субстратом для образования ЛТF4.

Химическое строение[править | править код]

Лейкотриены являются производными арахидоновой кислоты. Последняя является полиненасыщенной кислотой, содержащей 20 атомов углерода, из которых 1-й входит в состав карбоксильной группы (-COOH). Молекула арахидоновой кислоты также содержит 4 двойные связи: первая расположена между 5 и 6 атомом углерода (счет их ведется от -COOH), вторая — между 8 и 9, третья — между 11 и 12, четвёртая — между 14 и 15.

Известно 6 типов лейкотриенов — А, В, С, D, Е и F. Их объединяет — с точки зрения химического строения — наличие карбоксильной группы, общее число атомов углерода в основной цепочке (20) и наличие 4 двойных связей (поэтому после написания названия лейкотриена, указывают индекс 4). Тем не менее, каждая молекула лейкотриенов имеет свои особенности:

ЛТА4 — его 4 двойные связи расположены следующим образом: первая — между 7 и 8 атомом углерода, вторая — между 9 и 10, третья — между 11 и 12, четвёртая — между 14 и 15. Кроме того, к 5 и 6 атомам углерода присоединяется одна эпоксидная группа.
ЛТВ4 — его 4 двойные связи расположены иначе: первая — между 6 и 7 атомом углерода, вторая — между 8 и 9, третья — между 10 и 11, четвёртая — между 14 и 15. Кроме того, к 5 и 13 атомам углерода присоединяются гидроксильные группы.
ЛТС4 — также отличается расположением 4 двойных связей: первая — между 7 и 8 атомом углерода, вторая — между 9 и 10, третья — между 11 и 12, четвёртая — между 13 и 14. Кроме того, к 5-му атому углерода присоединяются гидроксильная группа, а к шестому глутатион, через сульфидную группу цистеина.
ЛТD4 — очень похож на лейкотриен С4, но он образуется при отщеплении от глутатиона одной аминокислоты — глутамата. Поэтому его боковая пептидная цепочка именуется цистеинилглицином.
ЛТE4 — образутся из ЛТD4, после того как его пептидная цепь лишается ещё одной аминокислоты — глицина.
ЛТF4 — очень похож на лейкотриен С4, но он образуется при отщеплении от глутатиона глицина. Поэтому его боковая пептидная цепочка именуется γ-глутамилцистеином).[1]

Таким образом, по химическому строению, можно выделить две группы лейкотриенов:

1 группа — «пептидные (цистеиновые) лейкотриены», к ним относят ЛТС4, ЛТD4, ЛТЕ4, ЛТF4.
2 группа — лейкотриены, без пептидов: ЛТА4, ЛТВ4.

Роль в организме[править | править код]

Лейкотриеновые рецепторы[править | править код]

Выделяют три основных типа рецепторов лейкотриенов.[2] Причём два из них модулируются «пептидными лейкотриенами»:

«Пептидные лейкотриены» модулируют специфические рецепторы, сопряженные с G-белком. Их обозначают CysLT-R. В настоящее время выделяют 2 типа CysLT. Взаимодействие лейкотриенов с рецепторами 1 типа (CysLT1) определяет спектр их основных эффектов (бронхоспазм). Связывание ЛТ с рецепторами 2 типа (CysLT2) изменяет тонус и проницаемость сосудов.
Лейкотриен B4 модулирует другой тип рецепторов — BLT1- и BLT2-рецепторы (другое название LTB4-рецепторы).

Основные эффекты[править | править код]

ЛТB4 — опосредует хемотаксис, экссудацию плазмы, сокращение паренхимы лёгких, участие в иммунных ответах.
ЛТC4, ЛТD4, ЛТE4 являются основными компонентами МРСА, поэтому в первую очередь эта группа лейкотриенов относится к мощным бронхоконстрикторам. Также эти лейкотриены способны повышать тонус гладких мышц ЖКТ, опосредовать экссудацию плазмы и сокращение паренхимы лёгких.

Роль в патологии[править | править код]

Лейкотриены участвуют в патогенезе бронхиальной астмы. Вместе с гистамином лейкотриены относятся к медиаторам ранней фазы аллергической реакции немедленного типа. В результате действия гистамина возникает мгновенный и кратковременный бронхоспазм, лейкотриены же вызывают отсроченный и более длительный бронхоспазм.[источник не указан 136 дней]

Лейкотриены вызывают очень неприятный аспириновый бронхоспазм, возникающий при приёме неселективных НПВС: аспирин и др.[3] Аспириновый бронхоспазм порождается следующим образом: ЦОГ, которую ингибируют НПВС, катализирует реакцию превращения арахидоновой кислоты в циклический эндопероксид ПГ H2. Это ведёт к тому, что синтез ПГ резко уменьшается, а на этом фоне преобладающими станут лейкотриены. Однако, активность фосфолипазы A2 остаётся неизменной, соответственно арахидоновой кислоты отщепляется от фосфолипидов цитоплазматической мембраны столько же, сколько и в норме. Если в физиологических условиях арахидоновая кислота равномерно распределялась, поступая на синтез и ПГ и ЛТ, то при ингибировании ЦОГ, она целиком и полностью будет поступать на синтез лейкотриенов. Таким образом, при использовании неселективных НПВС, в тканях человека будет не просто вакатное (лат. vacuus — пустой) преобладание ЛТ, но они будут синтезироваться интенсивнее, чем в норме. ЛТC4, ЛТD4, ЛТE4 входят в комплекс МРСА, которая порождает бронхоспазм.[источник не указан 136 дней]

Возможности фармакологической коррекции эффектов[править | править код]

В настоящее время разработаны и успешно используются антагонисты CysL-R1: монтелукаст, зафирлукаст и пранлукаст (последний не зарегистрирован в РФ). Препараты могут использоваться в виде монотерапии у больных лёгкой персистирующей бронхиальной астмой. У больных со среднетяжёлым и тяжёлым течением заболевания антагонисты CysLT-R1 используют в качестве дополнительной терапии в комбинации с ингаляционными глюкокортикоидами (ИГКС) с целью уменьшения дозы ИГКС и достижения полного контроля астмы. Отмечено также их положительное влияние на течение аспириновой БА у больных с непереносимостью нестероидных противовоспалительных препаратов.
Созданы ингибиторы биосинтеза лейкотриенов, подавляющие активность фермента 5-ЛОГ: зилеутон. Установлено, что этот препарат оказывает бронхорасширяющее действие (его начало в течение 2-х часов, продолжительность — 5 часов после приема) и предупреждает развитие бронхоспазма, вызываемого аспирином и холодным воздухом.
В экспериментах созданы блокаторы 5-ЛОГ-активирующего протеина и рецепторов ЛТB4.

Таким образом, можно выделить 4 точки приложения препаратов:

Прямые ингибиторы 5-ЛОГ (зилеутон, Z-D2138, АВТ-761),
Ингибиторы 5-ЛОГ-АП предупреждающие связывание этого мембраносвязанного белка с арахидоновой кислотой (МК-0591, МК-886, BAYxl005 и др.),
Антагонисты CysLT-R (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст и др.),
Антагонисты рецепторов лейкотриенов В4 (U-75, 302).[4]

Примечания[править | править код]

Ссылки[править | править код]

consilium-medicum.com (недоступная ссылка)
chemport.ru
[www.xumuk.ru/encyklopedia/2295.html xumuk.ru]

Некоторые внешние ссылки в этой статье ведут на сайты, занесённые в спам-лист.

Эти сайты могут нарушать авторские права, быть признаны неавторитетными источниками или по другим причинам быть запрещены в Википедии. Редакторам следует заменить такие ссылки ссылками на соответствующие правилам сайты или библиографическими ссылками на печатные источники либо удалить их (возможно, вместе с подтверждаемым ими содержимым).

Список проблемных доменов

Источник