Литература на тему астма

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

Бронхиальная астма с поздним дебютом

А.Ф. Иванов1, Б.А. Черняк2

Кафедра клинической аллергологии и пульмонологии Иркутской государственной медицинской академии последипломного образования — филиала ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» МЗ РФ

1 К.м.н., ассистент

2 Д.м.н., профессор

Бронхиальная астма (БА) — гетерогенное заболевание, характеризующееся хроническим воспалением дыхательных путей, наличием респираторных симптомов, таких как свистящие хрипы, одышка, заложенность в груди и кашель, которые варьируют по времени и интенсивности и проявляются вместе с вариабельной обструкцией дыхательных путей [1]. Традиционно БА считают болезнью молодого возраста, но эпидемиологические исследования и клинический опыт свидетельствуют о ее широком распространении и в старших возрастных группах. В условиях постоянно растущего числа пожилых людей во всем мире выявление и надлежащее лечение поздно возникшей БА, в том числе у пожилых лиц, является актуальной проблемой здравоохранения.

Исследования, проведенные в популяциях Европы и США, показали, что распространенность БА среди людей старше 65 лет колеблется от 1,8 до 10,9% [2]. При этом бремя заболевания с точки зрения качества жизни, госпитализаций, смертности и в целом экономических затрат у пожилых людей

является более значимым, чем у молодых пациентов с БА [3]. Бронхиальная астма у пожилых больных может дебютировать в любом возрасте, однако с учетом ряда клинических и социальных факторов выделяют отдельный вариант заболевания — БА с поздним дебютом.

В качестве возрастного критерия поздно возникшей БА большинство авторов рассматривают 40 лет.

Следует отметить, что отсутствуют строгие возрастные критерии позднего дебюта: крайними точками зрения являются возраст старше 12 лет или старше 65 лет [4], но в большинстве исследований, касающихся поздно возникшей БА, анализируются пациенты, у которых симптомы заболевания впервые появились в возрасте старше 40 лет.

Фенотипы БА с поздним дебютом

В настоящее время при БА выделяют два эндотипа воспаления: Т2-зависимое (обусловленное ТИ2 — Т-хелперами 2-го типа или ^С2 — врожденными лимфоид-

ными клетками 2-го типа) и независимое от активности Т2-клеток. С учетом биомаркеров, характеризующих особенности воспаления, можно определить четыре фенотипа БА: эозинофильный (преимущественно Т2-эндотип как при атопической, так и при неаллергической БА); нейтрофильный (при не-Т2-эндотипе); смешанный и малогранулоцитарный (с нормальным содержанием эозинофилов и нейтрофилов, присутствием только резидентных клеток) [5, 6].

Поздно возникшая эозинофиль-ная БА, ассоциированная с Т2-эн-дотипом, по патогенетическим механизмам и клиническим проявлениям гетерогенна: она часто является неаллергической, во многих случаях сочетается с коморбидны-ми ринитом, полипозным риноси-нуситом, гиперчувствительностью к ацетилсалициловой кислоте. Поздно возникшая эозинофильная БА может быть и атопической, хотя это встречается реже, чем при БА, дебютировавшей в детском или молодом возрасте.

Не-Т2-БА является неаллергической по своей природе, часто ассоциирована с ожирением, курением

/стма и аллергия • 1/2019

и пть $

V

1Ш 4 . 1 Ш

* ^ • ‘7ГГГ1.

СТш » а Л

‘ Г.! М:, Iг ;»>

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

табака и некоторыми другими факторами риска. Важность выделения указанных фенотипов определяется тем, что не-Т2-БА часто бывает резистентна к глюкокортикосте-роидам (ГКС) и может потребовать другой терапевтической стратегии

[7, 8].

При сравнительном исследовании биомаркеров воспаления в зависимости от возраста дебюта БА было установлено, что БА, возникшая после 40 лет, характеризуется более низким количеством эозино-филов в крови и мокроте, уровнем общего иммуноглобулина Е (^Е) и эозинофильного катионного белка, интерлейкина (ИЛ) 33 и ИЛ-31 по сравнению с БА, возникшей до 40 лет [9, 10]. На основании проведенного исследования авторы сделали вывод о том, что при поздно возникшей БА преобладает нейтрофильный тип воспаления, с чем связано более тяжелое течение заболевания и меньшая эффективность лечения.

В качестве важного фактора, влияющего на развитие и течение БА, рассматривается курение табака. Согласно данным исследований, общее количество активных курильщиков среди пациентов с БА составляет от 17 до 35%, бывшими курильщиками являлись от 22 до 44%, что соответствует общей распространенности курения среди населения экономически развитых стран. Активное курение представляется значимым фактором риска развития БА как у подростков, так и у взрослых, при этом наиболее существенная корреляция выявлена у пациентов с поздно развившейся нейтрофильной БА [11]. По некоторым данным, курение встречает-

ся у 21% больных с поздним дебютом БА [12]. Необходимо отметить, что курение провоцирует развитие более тяжелого и терапевтически неблагоприятного нейтрофильного фенотипа воспаления.

При поздно возникшей БА преобладает нейтрофильный тип воспаления, с чем связано более тяжелое течение заболевания и меньшая эффективность терапии.

В качестве еще одного фенотипа при не-Т2-воспалении выделяется поздняя БА у пациентов с ожирением. Это особенно актуально ввиду того, что во всем мире растет количество людей с избыточной массой тела, при этом показатели в России существенно превышают среднемировые [6]. Данный фенотип поздно возникшей БА характеризуется преобладанием у женщин, скудным вкладом атопии и преимущественно нейтрофильным типом воспаления. Ожирение может приводить к аномальному метаболизму оксида азота (N0) с дисбалансом L-аргинина и одного из его метилированных продуктов, известных как асимметричный диметиларгинин, который в настоящее время рассматривается в качестве эндогенного ингибитора N0-синтазы [13]. Высокий уровень N0 в выдыхаемом воздухе отражает персистирующий воспалительный процесс в дыхательных путях, который при данном фенотипе БА полностью не поддается контролю на фоне назначения ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС). В то же время значительное уменьшение массы тела на фоне операции шунтирования желудка приводит к достоверному снижению

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

уровня воспалительных медиаторов и повышению эффективности лечения [14]. Следует отметить, что у пациентов с поздним дебютом БА обычно развивается на фоне имеющегося ожирения, тогда как у молодых пациентов формирование БА, как правило, предшествует ожирению. Важной особенностью данной группы больных является наличие коморбидной патологии, обусловленной избыточной массой тела, которая, в свою очередь, утяжеляет течение БА.

Клиническая картина и диагностика БА с поздним дебютом

По результатам международного эпидемиологического исследования, включавшего 504 745 пациентов (средний возраст 44—48 лет) с БА, из которых 40 193 (8%) страдали тяжелой БА, доля БА с поздним началом составила 56%, при этом у пациентов с тяжелой БА поздний дебют встречался в 70% случаев. По сравнению с ранней БА у взрослых пациенты с поздним дебютом заболевания чаще страдали хроническим риносинуситом и/или поли-позом носа, гастроэзофагеальной рефлюксной болезнью и ожирением, а также имели более низкий уровень общего ^Е [15].

При проведенной в России оценке клинических особенностей поздно возникшей БА (452 больных, из которых у 286 пациентов отмечался поздний дебют заболевания) также было показано ее более тяжелое и плохо контролируемое течение [16]. При этом преобладал нейтрофильный тип воспаления. Кроме большей тяжести и худшего уровня контроля, при поздно воз-

яигр

.Астма и аллергия • 1/2019

! 1,1 » ШЩ

,’л, щП

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

никшей БА меньше вероятность сохранения трудоспособности, более типична ранняя инвалидность по сравнению с БА, развившейся в молодом возрасте [17].

Диагностика БА, дебютировавшей в среднем и особенно в пожилом возрасте, может представлять большую сложность. Поздно возникшая БА с нейтрофильным типом воспаления имеет механизмы формирования, сходные с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ), а следовательно, общие клинические и спирометрические признаки. Следует принимать во внимание, что обратимость обструкции дыхательных путей у пожилых пациентов с БА часто снижается из-за структурных изменений, возникающих в результате ремоделирования дыхательных путей [18]. Кроме того, в эпидемиологических исследованиях было показано, что диагноз БА, впервые установленный в пожилом возрасте, был подтвержден результатами спирометрии менее чем в 50% случаев. У пациентов старческого возраста спирометрия проводилась еще реже, что авторами объясняется низкой кооперативностью пациентов данной возрастной когорты [19].

Ряд экспертов придают ведущее значение в дифференциальной диагностике ХОБЛ и БА с поздним дебютом методам визуализации, в первую очередь компьютерной томографии высокого разрешения, позволяющей выявить структурные изменения в паренхиме легких [20].

Лечение поздно возникшей БА

Лечение поздно возникшей БА и оценка эффективности терапии

проводятся в соответствии с общими принципами, которые изложены в современных международных документах и национальных клинических рекомендациях [1, 21, 22]. Согласно этим документам, к основным целям лечения БА относят: достижение и поддержание хорошего контроля над симптомами заболевания в течение длительного времени; минимизацию рисков возможных обострений БА, формирования фиксированной обструкции дыхательных путей и нежелательных побочных эффектов терапии.

Реализация названных целей лечения достигается с помощью ступенчатой терапии: увеличения ее объема (переход на ступень вверх), если симптомы БА не контролируются, и, наоборот, уменьшения объема терапии (ступень вниз) после длительного (как минимум 3 мес) контролируемого течения заболевания. На современном этапе лечения поздно возникшей БА основой ее фармакотерапии является применение фиксированных комбинаций ИГКС и дли-тельнодействующих Р2-агонистов (ДДБА). Больным, у которых не был достигнут контроль БА, несмотря на терапию, соответствующую 4-й ступени (ИГКС/ДДБА, или ИГКС/ДДБА в сочетании с другими базисными препаратами, или монотерапия ИГКС в высоких дозах), рекомендуется назначение тиотропия в ингаляторе Респи-мат [22], который, как показано в контролируемых исследованиях, существенно повышает эффективность лечения тяжелой БА.

Учитывая высокий удельный вес в структуре поздно возникшей

БА тяжелых форм, следует отметить важную роль, которую играет биологическая терапия в рамках 5-й ступени лечения при атопиче-ском и эозинофильном фенотипах заболевания [22—24]. Для биологической (таргетной) терапии БА в настоящее время используются мо-ноклональные антитела к ^Е, или к ИЛ-5, или к рецепторам ИЛ-5 и ИЛ-4, которые блокируют ключевые патогенетические мишени Т2-воспаления, характерного для атопической и/или эозинофильной БА. В нашей стране уже более 10 лет успешно используется омализумаб, который показан больным тяжелой аллергической ^Е-зависимой БА, в том числе и поздно возникшей. Связываясь со свободным ^Е и уменьшая экспрессию высокоаффинных рецепторов на воспалительных клетках, препарат снижает число эозинофилов в слизистой оболочке дыхательных путей, оказывает выраженный противовоспалительный эффект. Омализумаб уменьшает симптомы и улучшает контроль, снижает частоту обострений БА и потребность в системных ГКС, повышает качество жизни больных.

Еще одним современным направлением биологической терапии, активно разрабатываемым в последние годы при тяжелой эози-нофильной БА, в том числе поздно возникшей, является применение моноклональных антител против ИЛ-5 (меполизумаб и реслизумаб), а также к рецепторам ИЛ-5 (бенра-лизумаб) и ИЛ-4 (дупилумаб), зарегистрированных в РФ в последние 1—2 года. Достаточно подробно механизмы действия этих препаратов, показания к применению, алго-

/стма и аллергия • 1/2019

и пть $

V

1Ш * . ■ ш

* # !ГП1

СТш » а Л

>>* 1Г* . ‘»1 I

шЬ ■

Информация данного раздела предназначена только для специалистов здравоохранения

ритм выбора и оценка эффективности изложены в согласительном докладе группы экспертов [22].

Заключение

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

Поздно возникшая БА, как и БА в целом, — это гетерогенное и довольно распространенное в старших возрастных группах заболевание. У большей части больных контроль БА достигается и поддерживается при помощи традиционной терапии ИГКС или их комбинации с ДДБА, антилейкотриеновыми препаратами, тиотропием. В то же время у пациентов с поздно возникшей тяжелой БА часто отмечается недостаточная эффективность традиционной терапии, склонность к развитию тяжелых обострений и формирование стероидозависимых вариантов заболевания. Использование методов биологической (тар-гетной) терапии с помощью моно-клональных антител против IgE или основных цитокинов, участвующих в формировании Т2-эндотипа воспаления, является перспективным направлением в лечении поздно возникшей БА с тяжелым течением заболевания, поскольку направлено на подавление конкретного им-муновоспалительного механизма, прерывания которого не удается достичь при помощи обычных лекарственных средств.

Список литературы

1. Бронхиальная астма. Федеральные клинические рекомендации. Доступно по: https://spulmo.ru/obrazovatelnye-resursy/federalnye-klinicheskie-rekomendatsii/ Ссылка активна на 08.07.2019.

2. Oraka E, Kim HJ, King ME, Callahan DB. Asthma prevalence among US elderly by age groups: age still matters. The Journal ofAsthma 2012;49(6):593-9.

3. Bellia V, Pedone C, Catalano F, Zito A, Davi E, Palange S, Forastiere F, Incal-zi RA. Asthma in the elderly: mortality rate and associated risk factors for mortality. Chest 2007;132(4):1175-82.

4. Battaglia S, Benfante A, Spatafora M, Scichilone N. Asthma in the elderly: a different disease? Breathe 2016;12(1):18-28.

5. Moore WC. The natural history of asthma phenotypes identified by cluster analysis. Looking for chutes and ladders. American Journal of Respiratory and Critical Care Medicine 2013;188(5):521-2.

6. Ненашева Н.М. Бронхиальная астма. Современный взгляд на проблему. М.: ГЭОТАР-Медиа; 2018. 304 с.

7. Wu W, Bleecker E, Moore W, Busse WW, Castro M, Chung KF, Calhoun WJ, Erzurum S, Gaston B, Israel E, Cur-ran-Everett D, Wenzel SE. Unsupervised phenotyping of Severe Asthma Research Program participants using expanded lung data. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2014;133(5):1280-8.

8. Визель А.А., Визель Ю.И. Бронхиальная астма с поздним началом: возможности персонифицированной терапии. Практическая пульмонология 2018;1:12-6.

9. Dimitrova D, Youroukova V, Velikova T, Tumangelova-Yuzeir K. Serum levels of IL-5, IL-6 and IL-8 in moderate and severe asthma clusters. European Respiratory Journal 2018;52:5060.

10. Ulambayar B, Lee SH, Yang EM, Ye YM, Park HS. Association between epithelial cytokines and clinical phenotypes of elderly asthma. Allergy, Asthma & Immunology Research 2019;11(1):79-89.

11. Черняк Б.А., Иванов А.Ф. Особенности бронхиальной астмы у курящих пациентов. Сибирский медицинский журнал 2011;6:21-4.

12. Ma TS, Bozkurt B, Paniagua D, Kar B, Ramasubbu K, Rothe CF. Central venous pressure and pulmonary capillary wedge pressure: fresh clinical perspectives from a new model of discordant and concordant heart failure. Texas Heart Institute Journal 2011;38(6):627-38.

13. Tran CT, Leiper JM, Vallance P. The DDAH/ADMA/NOS pathway. Atherosclerosis. Supplements 2003;4(4):33-40.

14. Dandona P, Ghanim H, Monte SV, Caruana JA, Green K, Abuaysheh S, Lo-hano T, Schentag J, Dhindsa S, Chaud-huri A. Increase in the mediators of asthma in obesity and obesity with type 2 diabetes: reduction with weight loss. Obesity 2014;22(2):356-62.

15. Mc Verhamme K, Engelkes M, de Rid-der M, Svensson E, Berencsi KK, Prie-to-Alhambra D, Lapi F, Giaquinto C, Picelli G, Boudiaf N, Albers F, Cockle SM, Bradford E, Van Dyke MK, Rijn-beek P, Brusselle G, Sturkenboom M, Baan E. Characteristics of adult onset vs. late onset asthma — a multinational database cohort study. European Respiratory Journal 2017;50:316.

16. Куделя Л.М., Сидорова Л.Д., Можи-на Л.Н., Тихомирова Е.Г., Манжилее-ва Т.В. Влияние дебюта бронхиальной астмы на клинико-функциональные особенности ее течения. Бюллетень Сибирского отделения Российской академии медицинских наук 2014;34:82-7.

17. Taponen S, Uitti J, Karvala K, Luukko-nen R, Lehtimaki L. Asthma diagnosed in late adulthood is linked to work disability and poor employment status. Respiratory Medicine 2019;147:76.

18. Sin BA, Akkoca O, Saryal S, Oner F, Misirligil Z. Differences between asthma and COPD in the elderly. Journal of Investigational Allergology & Clinical Immunology 2006;16(1):44-50.

19. Gershon AS, Victor JC, Guan J, Aaron SD, To T. Pulmonary function testing in the diagnosis of asthma: a population study. Chest 2012;141(5):1190-6.

20. Choi S, Hoffman EA, Wenzel SE, Castro M, Fain S, Jarjour N, Schiebler ML, Chen K, Lin CL; National Heart, Lung and Blood Institute’s Severe Asthma Research Program. Quantitative computed tomographic imaging-based clustering differentiates asthmatic subgroups with distinctive clinical phenotypes. The Journal of Allergy and Clinical Immunology 2017;140(3):690-700.

21. Global Initiative for Asthma. Global strategy for asthma management and prevention. Update 2019. Available from: https:// ginasthma.org/ Accessed 2019 Jul 08.

22. Барановская Т.В., Белевский А.С., Восканян А.Г. Тяжелая бронхиальная астма 2018. Практическая пульмонология 2018;3:52-64.

23. Tsunahiko H, Hirano T, Matsunaga K. Late-onset asthma: current perspectives. Journal of Asthma and Allergy 2018;11:19-27.

24. Wenzel S, Brusselle G, Hirsch I, Zangril-li JG, Rastogi S. Benralizumab efficacy in patients with uncontrolled eosinophil-ic asthma by age at diagnosis. European Respiratory Journal 2018;52:603.

i Hi, ~

¡КШ /, .tt»

.Астма и аллергия • 1/2019

] if’ — T «v

iНе можете найти то, что вам нужно? Попробуйте сервис подбора литературы.

ЧеСУ a7vKK,*> / •

V v» ÜSffl