Метформин и бронхиальная астма

Предложен способ лечения бронхиальной астмы, включающий назначение сиофор 500 три раза в день, 1 таблетки делагила три раза в день, ацетилсалициловой кислоты 0,5 три раза в день. Способ обеспечивает исчезновение приступов удушья и в течение четырех месяцев рецидивов заболевания не выявлено.

Изобретение относится к медицине, а именно к средствам для лечения бронхиальной астмы.

Известны средства, используемые для лечения бронхиальной астмы (см. Большая медицинская энциклопедия, 1976 г., том 3, стр.420, М.Д.Машковский «Лекарственные средства». М., 2008 г., стр.1032).

Недостатком данных средств является малая эффективность, не устраняющая прогрессирование заболевания, его рецидивы.

Сущность заявляемого технического решения заключается в том, что для лечения бронхиальной астмы предлагается высокоэффективное средство, состоящее из комплекса сочетания бигуанида, делагила и ацетилсалициловой кислоты в обычных терапевтических дозах, разрешенных фармкомитетом.

Это комплексное сочетание известных ранее средств бигуанида, делагила и ацетилсалициловой кислоты, используемых по новому назначению, позволяет проводить, в отличие от известных ранее средств лечения бронхиальной астмы, воздействия на следующие звенья этиоптогенеза:

— подавляются очаги хронической инфекции,

— подавляется медленная вирусная инфекция (развивающаяся и перемещающаяся в простейших),

— устраняются условия, благоприятствующие заболеванию — восстанавливая инсулиновую рецепцию и инсулиновую обеспеченность нормализуется углеводный, белковый, жировой, минеральный обмен, передача кислорода тканям, иммунитет, реология крови, лимфы, желчи, ликвора, устраняется интоксикация,

— восстанавливается дыхательная функция бронхолегочной системы.

В предложенном средстве используется комплекс бигуанид из соединений метформина в сочетании с делагилом и ацетилсалиловой кислотой:

Бигуанид 0,5 г,

Делагил 0,25 г,

ацетилсалициловая кислота 0,5 г.

Средство принимается натощак три раза в сутки.

Пример

Больной П., 60 лет, 12 лет страдает бронхиальной астмой. Приступы удушья в последний месяц ежедневно.

Применяет Беротек с непродолжительным эффектом. Объективно: бледен, РS 100 в 1′, AD 140/90 мм РТ. ст., ЧД — 30 в 1′, акцент II тона над легочной артерией, над легкими перкуторно легочный звук, рассеянные сухие хрипы, выдох удлинен. Печень у края реберной дуги, живот мягкий, безболезненный. В общем анализе крови дейкоциты 9000, СОЭ 30 мм/ч.

Рентгенография грудной клетки — усиление легочного рисунка.

Назначено лечение комплексом, сочетающим

сиофор 0,5,

делагил 0,25,

ацетилсалициловая кислота 0,5.

Прием натощак два-три раза в сутки.

Через 1 час после начала лечения приступы удушья исчезли и не повторялись. Курс лечения — 2 недели.

В общем анализе крови

лейкоциты 6000,

СОЭ-18 мм/ч.

При последующем наблюдении в течение 4-х месяцев рецидивов не было.

Больной Ж, 23 лет. Болен бронхиальной астмой 17 лет.

В последние 2 месяца приступы удушья с затрудненным выдохом ежедневно. Пользуется Беротеком с непродолжительным эффектом. В общем анализе крови лейкоциты 10000, СОЭ 40 мм/ч.

Назначен комплекс, сочетающий

сиофор 0,5,

делагил 0,25,

ацетилсалициловая кислота 0,5.

Прием два раза в сутки натощак. В течение 1 часа после начала лечения удушье исчезло и не повторялось. Курс лечения 2 недели. В общем анализе крови лейкоциты 6000, СОЭ 7 мм/ч. Последующее наблюдение в течение четырех месяцев, рецидивов заболевания нет.

Способ лечения бронхиальной астмы, включающий назначение сиофор 500 3 раза в день, 1 таблетки делагила 3 раза в день, ацетилсалициловой кислоты 0,5 три раза в день.

Информация для тех кто знает что такое метформин (торговые названия глюкофаж, сиофор и др.),
лекарство это очень хорошее, при диабете, инсулинорезистентности и СПКЯ, на нём живут миллионы людей, но не о том речь.
Не все знают, что это лекарство имеет некоторые побочки, которые поправимы.

Метформин вызывает дефицит важнейшего витамина В12 (исследование).
Очень коротко, витамин этот отвечает за кроветворение, здоровье нервной системы и мозга, за создание и восстановление ДНК.

Примерно с четвёртого месяца применения метформина недостаток уже фиксируется при изначально низких запасах, но острый дефицит возникает к 5 годам постоянного приёма, когда истощаются даже очень хороший запас кобаламина в печени.

Рекомендуется регулярно сдавать анализ крови и пополнять В12 (именно метилкобаламином, а не цианокобаламином).

Что же получается. Боремся мы значит с инсулинорезистентностью и сахарным диабетом 2 типа, и думаем что как-то неважно нам помогает метформин, потому что как будто сильнее наваливаются последствия этих заболеваний – нейропатия, холестерин, сосудистые осложнения, проблемы с памятью, хроническая усталость, нервы.

Так вот же, всё это симптомы не последствий развивающейся инсулинорезистентности, а дефицита В12.

Совпадает конечно, потому что гомоцистеин зашкаливает (кто ж его измерял) из-за дефицита В12, сосуды страдают – холестерин мчится на помощь – сейчас заплаток налепим. Щитовидка вся грустная – отсюда сил нет.

Часто в возрасте 55+, когда железа в женском организме  должно быть достаточно, а глядишь – ферритин стремится к нулю, опять из-за низкого В12. Анемия тут вносит свои стопицот копеек. Но её трудно заподозрить.

При диабете 2 типа «положена» нейропатия, вот уже и дожили как бы.. А на самом деле нет – от дефицита кобаламина страдают нервные окончания,  нет дефицита – нет «нейропатии».

Есть несколько анализов на в12:

==== Общий В12

==== Активный витамин B12 или holoTC (холотранскобаламин)

==== Метилмалоновая кислота (ММА)

Тест на активный в12 считается самым чувствительным, определяет дефицит кобаламина на ранних стадиях, однако он не идеален по точности, и обычный анализ на в12 пока считается оптимальным.

Про результаты анализов, помните, пожалуйста, что референсный диапазон – не равняется норме. Оптимум для разных показателей будет разным, для В12 – оптимальное значение для здоровья – верх диапазона, верхняя его четверть, не середина и не чуть выше середины, а самая верхушка.

Острый дефицит кобаламина не исправить дозой 500 мкг (она хороша как поддерживающая), нужны 5000 мкг., всё нужно брать с мелких доз и постепенно увеличивать.

Здесь 1000 мкг, 3000 мкг.

Лучше сублингвальные таблетки, капли или спрей

Обязательно сдавайте на гомоцистеин,  для понижения которого нужны В12 и фолат (только ни в коем случае не фолиевая кислота, об этом здесь). В паре они есть здесь – если вы никогда не восполняли эти витамины, то делите таблетку на 4 части и начинайте с малых доз.

Для правильного усвоения В12 и фолата у вас не должно быть дефицита цинка, селена, витамина Д, магния и омега-3.

На всасывание В12 и фолата плохо влияют антациды (соответственно пониженная кислотность желудка), КОК (также могут снижать действие метформина), холестирамин.

*Ещё одна побочка метформина – возможный лактоацидоз, поэтому при постоянном приёме добавляйте ещё анализ крови на лактат, особенно касается пожилых людей с заболеванием почек, печени или сердца.
.

    Метаболический синдром (МС) – «неинфекционная пандемия XXI века», одна из самых актуальных проблем современной медицины [1–3]. По данным экспертов Всемирной организации здравоохранения, около 17% женщин и 15% мужчин (треть населения земного шара) имеют избыточную массу тела или страдают ожирением [4]. Кроме того, в последнее время наметилась четкая тенденция к росту данной патологии, преимущественно среди лиц среднего и молодого возраста [5, 6]. 
    Вместе с тем растет и количество патологических состояний, неразрывно связанных с МС [1, 6]. В 1989 г. N. Kaplan обозначил сочетание абдоминального ожирения, нарушенной толерантности к глюкозе, артериальной гипертензии (АГ) и гипертриглицеридемии как «смертельный квартет», а спустя пять лет G. Enzi заговорил о «смертельном секстете», добавив к вышеупомянутой четверке сахарный диабет (СД) 2-го типа, синдром апноэ во сне и подагру [7]. 
    В настоящее время доказана и не подвергается сомнению связь МС с АГ, абдоминальным типом ожирения, неалкогольной жировой болезнью печени, атерогенной дислипидемией, инсулинорезистентностью и связанными с ней нарушениями углеводного обмена (вплоть до развития СД), гиперурикемией и/или подагрой [1]. Исследования последних лет позволяют также говорить об ассоциации МС с патологией билиарного тракта – холестерозом желчного пузыря и холестериновым холелитиазом [6, 8–11]. 
    Необходимо отметить, что проблема ассоциированных с ожирением состояний привлекала внимание клиницистов еще тогда, когда понятия профилактики неинфекционных заболеваний практически не существовало. В работах отечественного ученого М.П. Кончаловского, датированных 1930 годом, можно встретить понятие «артритический диатез» (или «артритическая конституция»), которое объединяет избыточную массу тела, подагру, склонность к заболеваниям сердечно-сосудистой системы и бронхиальной астме (БА) [12, 13]. Именно эти данные стали первым предположением о взаимосвязи метаболических нарушений с БА.
    БА так же, как и МС, является глобальной проблемой здравоохранения во всем мире. По приблизительным оценкам, общее количество больных в популяции составляет 334 млн, а распространенность заболевания в разных странах варьирует от 3 до 15%, при этом за последние несколько десятилетий число впервые диагностированных случаев БА возросло более чем в 3 раза [14]. В целях контроля возрастающей заболеваемости БА разработанные международным советом экспертов в 1993 г. Глобальные стратегии лечения и профилактики астмы (Global Initiative for asthma, GINA) ежегодно пересматриваются. 

    Патогенез

    После того как было показано, что ключевым моментом, лежащим в основе и МС и БА, является хроническое персистирующее воспаление, вопрос о взаимосвязи этих двух патологических состояний стал весьма актуальным. Исследования последних лет обнаруживают высокую частоту развития БА у пациентов, имеющих индекс массы тела (ИМТ) 30 и более, что нашло свое отражение и в GINA, где был выделен отдельный вариант (фенотип) заболевания – «на фоне ожирения» [14–16]. Выделение фенотипов было предложено, прежде всего, с целью разработки пациентоориентированных подходов к лечению в случаях более тяжелого течения БА [17–19]. Кроме того, в этой же редакции рекомендаций среди прочих факторов, ухудшающих контроль симптомов и предопределяющих отсутствие положительного ответа на лечение, ожирение занимает одно из центральных мест. Несмотря на это, эксперты сходятся во мнении о необходимости дальнейшего изучения взаимосвязи между патологическими особенностями хронического воспаления дыхательных путей и определенными клиническими паттернами, в частности ожирением [14–19]. 
    Известно, что именно с ожирения и развивающейся на его фоне инсулинорезистентности (ИР) начинается весь патогенетический каскад развития заболеваний, входящих в понятие МС [7, 20]. Инсулин является одним из центральных гормонов гомеостаза, биологическая роль которого выходит за пределы регуляции метаболизма только глюкозы и липидов [21]. Поскольку развитие ИР в ключевых метаболических органах (печень, мышцы, жировая ткань) сопровождается компенсаторной гиперинсулинемией, можно предположить, что в тканях, которые сохраняют свою чувствительность к инсулину, будет наблюдаться усиление его биологической активности [2, 5, 10]. В частности, этим объясняют развитие на фоне ИР «неметаболических» заболеваний, таких как БА, онкологические заболевания [1, 21]. 
    Несмотря на то что экспрессия рецепторов к инсулину в легких была обнаружена еще в 1985 г. [22], их роль до сих пор остается не до конца изученной. Важно отметить, что взаимодействие этих рецепторов с инсулином обратимо [23]. Инсулиновые рецепторы играют важную роль в развитии эпителиальных клеток легких [15]. Miakotina O.L. et al. показали, что высокие уровни инсулина в крови у женщин с СД приводили к задержке процесса развития легких у плода путем ингибирования синтеза белка сурфактанта [24]. Отмечено, что инсулин через активацию фосфатидилинозитол-3-киназного пути способствует дегрануляции тучных клеток и усилению бронхоконстрикции [24, 25].
    В основе БА лежит гиперреактивность дыхательных путей – чрезмерное сужение бронхов в ответ на нормальные стимулы. Такая гиперреактивность связана с дисфункцией эпителия бронхов и избыточной пролиферацией гладких мышц в пределах стенки бронха [26]. В настоящее время хорошо изучена способность инсулина индуцировать пролиферацию гладкомышечных клеток бронхов посредством активации расположенных на них рецепторов к инсулиноподобному фактору роста-1 [16, 27, 28].
    Абдоминальную жировую ткань называют самостоятельным эндокринным органом, который синтезирует различные метаболически и иммунологически активные молекулы (фактор некроза опухоли α (ФНО-α), интерлейкины (ИЛ) -1, -6, -1β и др.), приводящие к запуску системной воспалительной реакции в организме [29–31]. Характерной особенностью этого воспаления является отсутствие специфической антигенной направленности и связи с синтезом специфических антител, поскольку не связано с проникновением чужеродного агента [12]. 
    С-реактивный белок (СРБ), синтезируемый гепатоцитами, – один из наиболее чувствительных маркеров системного воспаления. Имеются данные о корреляции между уровнем СРБ и основными компонентами МС, а также степенью бронхиальной обструкции при БА [32].
    ИЛ-6, продуцируемый активированными макрофагами жировой ткани, способен стимулировать реакции гуморального компонента иммунного ответа, которые контролируются Т-хелперами Тh-2 типа [33]. Если принять во внимание, что патогенез БА включает в себя как хроническое персистирующее воспаление в стенке бронхов, так и смещение регуляторного профиля Т-хелперов именно в направлении реакций гуморального типа, то связь БА и ожирения становится более очевидной [12].
    В проведенных ранее исследованиях было установлено значительное увеличение сывороточной активности ФНО–α у больных, имеющих признаки МС, уже на самых ранних этапах его развития, при этом повышение уровня ФНО-α положительно коррелирует с количеством компонентов МС [3, 6]. Исходя из того, что ФНО-α также играет важную роль в патогенезе БА, усиливая воспалительные изменения в стенке бронхов, можно сделать предположение о взаимоотягощающем влиянии БА и ожирения [20, 31]. 
    Еще одним моментом, предрасполагающим к более тяжелому течению БА у пациентов с МС, является снижение на фоне ожирения продукции противовоспалительных цитокинов, в частности ИЛ-10, подавляющего экспрессию воспалительных ИЛ-6 и ФНО-α [10, 31, 34]. 
    В последние десятилетия в развитии МС и его компонентов большое внимание уделяется системе протеогормонов (адипокинов), продуцируемых жировой тканью, – лептину, адипонектину, резистину [7]. Адипонектин уменьшает продукцию свободных жирных кислот жировой тканью, повышает синтез противовоспалительных цитокинов (ИЛ-10, антагониста рецептора ИЛ-1), а через подавление ядерного фактора транскрипции NF-kB уменьшает процессы воспаления и апоптоза [35]. Лептин повышает β–окисление жирных кислот, стимулирует активацию макрофагов и моноцитов, которые продуцируют провоспалительные цитокины – ФНО-α, ИЛ-6, ИЛ-1 [20]. Показано, что у пациентов с ожирением отмечается достоверное снижение сывороточной концентрации адипонектина и повышение уровня лептина [11]. Рецепторы к лептину обнаруживаются в дыхательных путях, а уровень лептина в сыворотке крови напрямую коррелирует с содержанием лептина в бронхоальвеолярной жидкости [36]. Сам лептин служит медиатором дифференцировки липофибробластов в нормальные фибробласты и синтеза фосфолипидов легочного сурфактанта, тем самым определяет нормальное развитие легких. При наличии МС гиперлептинемия может усиливать аллергическое воспаление дыхательных путей, при этом лептинергический сигнальный путь сегодня рассматривают как один из центральных патогенетических механизмов при неатопической БА, возникшей у взрослых больных [37]. Участие лептина в развитии воспаления в бронхах было продемонстрировано на экспериментальных моделях и в клинических исследованиях [38]. В частности, у лептин-дефицитных мышей отмечается снижение синтеза макрофагами лейкотриенов – ключевых молекул, определяющих гиперреактивность бронхов, а введение экспериментальным особям экзогенного лептина увеличивает продукцию лейкотриенов [39]. Недавно было установлено, что лептин может уменьшать диаметр бронхов не за счет воспалительного отека слизистой, а посредством прямого ингибирования холинергического пути [38]. Кроме того, лептин оказывает стимулирующее действие на выработку ростковых факторов, запускающих пролиферацию клеток гладкой мускулатуры бронхов [37–39]. 
    Рецепторы к адипонектину также выявляются на поверхности эпителия, выстилающего дыхательные пути, однако его уровни в сыворотке крови и бронхоальвеолярной жидкости не показали статистически значимой корреляционной связи [40]. Возможно, это объясняется тем, что молекула адипонектина имеет большую молекулярную массу и ей сложно проникнуть в дыхательные пути [34, 40]. 

    Клиника и лечение

    Безусловно, при ожирении снижается подвижность стенок грудной клетки и, как следствие, уменьшается ее экскурсия. Кроме того, для пациентов с абдоминальным типом ожирения характерно высокое стояние купола диафрагмы, которое приводит к уменьшению дыхательного объема легких и затруднению легочной вентиляции [41, 42]. 
    Не исключается также определенная роль в ухудшении течения БА на фоне ожирения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ) [12, 13]. Как известно, увеличение количества висцеральной жировой ткани неизбежно ведет к повышению внутрибрюшного давления, а это, в свою очередь, запускает механизм ретроградного заброса содержимого желудка и/или двенадцатиперстной кишки в пищевод [43]. По имеющимся в настоящее время данным, у 50% больных БА и ожирением диагностируется ГЭРБ, в то время как у больных БА с нормальным ИМТ ГЭРБ диагностируется в 30% случаев [5]. Кроме того, ряд исследований свидетельствуют, что аспирация гастродуоденального содержимого в респираторный отдел дыхательных путей – патогенетическое звено в инициации воспалительного процесса в бронхах [5, 12, 13]. 
    На фоне проводимой терапии обострения БА, ассоциированной с МС, статистически значимо чаще не происходит полного восстановления показателей функции внешнего дыхания (по данным спирографии, пикфлоуметрии), отражающих рестриктивные нарушения, степень выраженности которых прямо пропорциональна степени абдоминального ожирения [18].
    Сообщается также, что наличие МС у больных БА значительно ухудшает ее клиническое течение [17]. Так, например, показатели функции внешнего дыхания (жизненная емкость легких, форсированная жизненная емкость легких, объем форсированного выдоха за первую секунду, максимальная объемная скорость) при БА достоверно снижаются при абдоминальном характере ожирения, увеличении степени ожирения и степени АГ, повышении уровня гликемии натощак, выраженности атерогенных нарушений (возрастания концентрации триглицеридов и снижения уровня холестерина липопротеидов высокой плотности), а также при СД 2-го типа. Кроме того, ожирение абдоминального типа, АГ, СД 2-го типа достоверно ухудшают контроль над симптомами БА. 
    Именно меньшая эффективность базисной терапии с использованием ингаляционных глюкокортикостероидов (ИГКС) считается наиболее клинически значимой особенностью течения БА у больных с МС [19]. Исследования последних лет показали, что повышенный уровень ФНО-α у пациентов с БА и ожирением подавляет противовоспалительный эффект ИГКС на клеточном уровне, тем самым делая лечение менее успешным [44]. Показано также, что на фоне имеющегося ожирения у лиц с БА нередко наблюдается толерантность к бронходилататорам [44]. Все это в конечном итоге ведет к повышению суточной дозы применяемых лекарственных препаратов и, как следствие, к усилению нежелательных побочных эффектов, в первую очередь со стороны сердечно-сосудистой системы. В результате у больных с избыточной массой тела и ожирением частота обострений БА, требующих госпитализаций в специализированные пульмонологические отделения, увеличивается в 4 раза по сравнению с больными БА, имеющими нормальный ИМТ [12].

    Заключение

    Таким образом, данные современной литературы проливают свет на механизмы формирования и особенности клинического течения БА у пациентов с МС и ориентируют практических врачей и исследователей более пристально и серьезно оценивать поражение органов дыхания, которым на общем фоне проблем, ассоциированных с МС, не уделяется должного внимания.