Метилксантины при бронхиальной астме

Антигистаминные препараты

Блокаторы гистаминовых рецепторов I типа (Н1) широко используются в лечении аллергических заболеваний.

Эти препараты действуют на патофизиологическую стадию реакций гиперчувствительности.

Они уменьшают вызываемый гистамином спазм гладких мышц, снижают проницаемость капилляров, отек тканей и зуд.

Антигистаминные средства используются как для купирования развившихся симптомов аллергических болезней, так и для их профилактики.

В настоящее время применяют две генерации антагонистов H1-peцепторов. Препараты I поколения, или классические антигистаминные средства, используются в клинической практике с начала 40-х годов. Традиционно по химической структуре их делят на 7 групп: этаноламины (димедрол, тавегил, сетастин и др.), фенотиазины (пипольфен, банистил, тетрален и др.), этилендиамины (супрастин, антизан, антазолин и др.), алкиламины (диметал, фенистил, авил и др.), пиперазины (циннаризин, вистарил, афилан и др.), пиперидины (перитол, триналин и др.), хинуклидилы (фенкарол, бикарфен).

Недостатки антигистаминных препаратов I поколения:

1. Седативное и снотворное действие за счет хорошего проникновения через гематоэнцефалитический барьер и блокады центральных рецепторов гистамина.

2. Они нарушают концентрацию внимания и вызывают атаксию. Поэтому их использование ограничено у больных определенных профессий (водители, операторы, летчики, диспетчеры и т.д.).

3. Холинолитическая активность, проявляющаяся сухостью во рту, дрожью, тахикардией, задержкой мочи, запорами и расстройствами аккомодации. У больных бронхиальной астмой (БА) они повышают вязкость мокроты, что способствует прогрессированию бронхиальной обструкции.

4. Гипотензивный эффект (у производных фенотиазина при парентеральном введении). Поэтому пипольфен нельзя использовать для оказания неотложной помощи при анафилактическом шоке.

5. Необходимость частого приема (2-3 раза в день) и развитие привыкания к ним при длительном использовании. Эти препараты целесообразно менять каждые 10-14 дней.

Классические антигистаминные препараты выпускаются в таблетках и ампулах. Несмотря на перечисленные выше недостатки, они используются для купирования острых аллергических реакций (крапивницы, отека Квинке, анафилактического шока) и лечения зудящих дерматозов.

К антигистаминным средствам II поколения, которые были синтезированы в начале 80-х годов, относятся терфенадин, астемизол, акривастин, лоратадин (кларитин), цетиризин (зиртек), эбастин (кестин), фексофенадин (таблица 2).

Таблица 2. Антигистаминные препараты 2 поколения

Достоинства этих препаратов:

1. Отсутствие седативного и снотворного эффекта из-за липофобности и плохого проникновения через гематоэнцефалический барьер. Поэтому их можно использовать у больных, чья работа связана с повышенной концентрацией внимания.

2. Селективная блокада Н1-рецепторов, отсутствие холинолитической и адренолитической активности.

3. Как правило, их терапевтический эффект развивается быстро (в течение 30 мин — 1 часа) за счет хорошего всасывания из желудочно-кишечного тракта (особенно у акривастина и кларитина). В сочетании с другими средствами их можно использовать для оказания неотложной помощи больным аллергическими заболеваниями в амбулаторных условиях (за городом, в туристских походах, на даче и т.д.).

4. Они образуют прочные связи с H1-рецепторами и медленно выводятся из организма. Поэтому возможен их однократный прием в сутки (за исключением акривастина).

5. Отсутствие привыкания к ним больных при длительном (до 6 месяцев) применении.

Помимо блокады Н, -рецепторов, современные антигистаминные препараты в высоких дозах уменьшают выделение медиаторов из тучных клеток и базофилов in vitro. Лоратадин и цетиризин снижают экспрессию адгезивных молекул (ICAM-1, LFA-1, Р-селектина) и синтез цитокинов (IL-6, IL-8). Цетиризин также тормозит миграцию эозинофилов в зону контакта с аллергеном in vitro и in vivo. Поэтому в настоящее время обсуждается вопрос о противовоспалительном действии этих средств.

Наш клинический опыт свидетельствует, что наиболее эффективными и хорошо переносимыми больными препаратами данной группы являются лоратадин (кларитин), цетиризин (зиртек) и эбастин (кестин). Они назначаются по 0,01 г один раз в сутки. Кестин может быть использован в более высокой (20 мг/сутки) дозе.

Для лечения аллергических ринитов широко используются комбинации антигистаминных препаратов и сосудосуживающих средств. К их числу относится клариназе, одна таблетка которой содержит 5 мг лоратадина и 120 мг симпатомиметика псевдоэфедрина. Последний обладает противоотечным действием и усиливает влияние лоратадина на проходимость верхних дыхательных путей. Препарат назначается по 1 табл. дважды в день.

Современным антигистаминным средством местного действия является левокабастин (гистимет), который предназначен для введения в полость носа и конъюнктиву глаз.

Побочные эффекты неседативных антагонистов Н,-рецепторов, как правило, отмечаются при превышении их суточной дозы. Известно, что терфенадин и астемизол обладают аритмогенным (хинидиноподобным) эффектом. Они оказывают отрицательное дромотропное действие (удлиняют интервал Q-T на эмиссионной компьютерной томографии (ЭКГ)) и могут вызывать появление желудочковых экстрасистол.

Эти эффекты усиливаются при их одновременном использовании с макролидами, противогрибковыми средствами (низоралом) и диуретиками. Терфенадин и астемизол нежелательно использовать у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени и сердечно-сосудистой системы. Препараты противопоказаны при беременности и лактации.

Показания для назначения антигистаминных средств:

1. Круглогодичный и сезонный аллергический ринит.

Согласно Международному консенсусу по диагностике и лечению ринитов (1994), в терапии этого заболевания рекомендуется использовать современные блокаторы Н1-рецепторов и их комбинации с вазоконстрикторами.

2. Риноконъюнктивальная форма поллинозов.

Антигистаминные препараты должны применяться в течение всего периода палинации растений (как правило, 1,5-2 месяца).

3. Гистамин-опосредованные дерматозы (крапивница, отек Квинке, атопический дерматит).

Блокаторы Н1-рецепторов эффективны как для купирования развившихся симптомов этих заболеваний, так и для их профилактики.

Установлено, что у больных бронхиальной астмой антигистаминные средства II поколения снижают гиперреактивность бронхов к гистамину, аденозину, холодному воздуху и физической нагрузке. Показано, что 6-недельная терапия цетиризином (10 мг/сутки) и лоратадином (10 мг/сутки) уменьшает выраженность симптомов пыльцевой астмы и снижает потребность больных в ингаляциях в2-адреномиметиков. Тем не менее, результаты других исследований не позволяют пока однозначно высказаться об эффективности курсового лечения этими средствами пациентов с БА.

Азеластин

Азеластин гидрохлорид — новый лекарственный препарат, предназначенный для лечения бронхиальной астмы и аллергического ринита.

В клинических и экспериментальных исследованиях установлено, что его терапевтическая активность обусловлена следующим:

1. Блокадой Н1-рецепторов гистамина.

2. Торможением секреторной активности клеток-мишеней аллергии 1 и 2 порядка. Показано, что азеластин уменьшает выделение гистамина из тучных клеток и базофилов, катионного протеина, нейротоксина, лейкотриенов С4 и В4, свободных радикалов из эозинофилов, супероксидного аниона из нейтрофилов, цитокинов (IL 1, 2, 3, 4) из моноцитов.

3. Подавлением пролиферации и дифференцировки Т-лимфоцитов под влиянием антигенов.

Механизмы влияния азеластина на клетки-мишени аллергии изучены пока недостаточно. Определенное значение, по-видимому, имеет торможение поступления в их цитоплазму ионов Са+2.

Реализации клинических эффектов препарата способствует накопление азеластина и его основного метаболита (дисметилазеластина) в легких после перорального приема.

Таким образом, азеластин подавляет иммунологическую, патохимическую и патофизиологическую стадии реакций гиперчувствительности. Препарат предупреждает развитие ранней и поздней астматической реакции, снижает гиперреактивность бронхов и воспаление дыхательных путей. В двойных слепых плацебо-контролируемых испытаниях было установлено, что длительный прием азеластина приводит к уменьшению выраженности симптомов астмы, потребности пациентов в в2-адреномиметиках и ингаляционных глюкокортикоидах.

Препарат выпускается в таблетках и в виде назального спрея. Эффективен для лечения астмы и аллергического ринита. Наиболее частые побочные действия — нарушения вкуса, сонливость и прибавка в весе.

Противовоспалительное действие метилксантинов

Метилксантины (производные теофиллина) используются в течение нескольких десятилетий в клинической практике в качестве бронхолитических средств. Тем не менее, до последнего времени вопрос о механизме действия теофиллина остается нерешенным. По-видимому, основными механизмами его действия следует считать блокаду фосфодиэстеразы (ЦАМФ) (фосфодиэстераза (ФДЭ) ЦАМФ), конкурентное с аденозином взаимодействие с пуриновыми рецепторами.

В течение длительного времени блокада ФДЭ ЦАМФ расценивалась как основной механизм действия теофиллина. Однако, в последние годы было показано, что терапевтические концентрации теофиллина подавляют активность ФДЭ в бронхиальных мышцах человека только на 5-10%. Это ставит под сомнение предположение о том, что блокада ФДЭ является ведущим механизмом действия теофиллина.

В исследованиях, результаты которых были опубликованы в конце 80-х годов, было показано, что существуют низко- и высокомолекулярные формы ФДЭ, выделенные из лимфоцитов периферической крови здоровых доноров. Оказалось, что у больных бронхиальной астмой в фазу обострения заболевания достоверно повышалась активность высокомолекулярной фракции ФДЭ и именно в таких случаях теофиллин в терапевтических концентрациях подавлял ее активность. По-видимому во внеприступный период заболевания срабатывают другие механизмы действия теофиллина, не связанные с блокадой ФДЭ.

Весьма вероятным считается предположение о ведущей роли блокады пуриновых рецепторов теофиллином, как механизма противовоспалительного действия препарата. В соответствии с общепризнанной классификацией выделяют Р1 и Р2-пуриновые рецепторы. ВР1 классе, в свою очередь выделяют А1 и А2 рецепторы.

Стимуляция А,-рецепторов сопровождается угнетением аденилатциклазы с последующим снижением уровня ЦАМФ; стимуляция А2-рецепторов — вызывает обратный ответ: активизацию аденилатциклазы и повышение содержания ЦАМФ в клетке и бронходилатацию. Теофиллин является блокатором А1 и А; рецепторов класса Р1. Так как у больных бронхиальной астмой отмечена повышенная активность А1-рецепторов то теофиллин преимущественно блокирует именно их активность, что сопровождается бронхолитическим эффектом.

Однако, как следует из описанных данных, эффект теофиллина зависит от соотношения и активности А1-подкласса и А2-подкласса пуриновых рецепторов, чем и можно объяснить наличие бронхолитического эффекта у одних больных и отсутствие его у других.

В последние годы появился ряд работ, в которых изучалось противовоспалительное действие метилксантинов.

Было показано, что в терапевтических концентрациях (9 мгГ/мл) теофиллин угнетает респираторный взрыв (образование активных форм кислорода) и продукцию лейкотриена — В4 активированными полинуклеарными нейтрофилами in vitro. Кроме того, оказалось, что теофиллин ингибирует пролиферацию Т-лимфоцитов in vitro и продукцию лимфоцитами интерлейкина-2. Эксперименты на животных подтвердили противовоспалительное действие теофиллина, причем, было подчеркнуто, что его эффективность возрастает при длительном использовании препарата.

У больных теофиллин в терапевтических концентрациях в плазме крови (5-20 мгГ/мл) эффективно снижает активность хемотаксиса нейтрофилов и мононкулеаров. В нескольких фармакологических исследованиях, проведенных у больных бронхиальной астмой, было показано, что теофиллин, введенный перорально, ингибирует преимущественно позднюю фазу аллергической реакции, вызванной ингаляцией аллергена.

С другой стороны, имеется ряд работ, в которых опровергается противовоспалительное действие теофиллина. Так, было обнаружено, что теофиллин в терапевтических концентрациях (10-6 и 10-5 М) усиливал метаболизм кислорода (образование его активных форм) в эозинофилах, стимулированных in vitro зимозаном. Кроме того, оказалось, что лечение пероральным теофиллином в течение 4-х дней (по 300 мГ дважды в день) или в течение 3-х месяцев (200-600 мГ вечером) не влияло существенно на гиперреактивность бронхов (спонтанную или индуцированную провокацией аллергена) у больных бронхиальной астмой.

Таким образом, имеющиеся данные литературы позволяют утверждать, что если теофиллин и обладает противовоспалительным действием, то оно является для него вторичным, а основным эффектом остается — бронхолитический.

Существует большое количество различных форм теофиллина, однако, в клинической практике в последние годы широко используются его пролонгированные формы. За последнее десятилетие уже созданы два поколения пролонгированных форм теофиллина: препараты I поколения — с двукратным режимом дозирования и препараты II поколения — с однократным режимом дозирования.

К препаратам первой группы относятся отечественные: теопек (табл. по 100, 200, 300 мг) и теобилонг (табл. по 300 мг), а также большое число зарубежных препаратов: ретафил (капсулы по 300 мг), тео-дур (табл. по 100, 200, 300 мг), теотард (табл. по 300 мг), вентакс (капсулы по 100, 200, 300 мг) и др. Рекомендуемая суточная доза этих препаратов составляет 300-600 мг, причем оптимальным считается прием 1/3 дозы -утром и 2/3 суточной дозы — вечером.

Препараты второй группы менее известны в нашей стране, хотя некоторые из них уже несколько лет используются врачами. К ним относятся: тео-24 (капсулы по 1200, 1500 мг), унифил (табл. по 200, 400 мг), эуфилонг (капсулы по 250, 350, 500 мг). Однократные режимы дозирования препаратов 24-часового действия также эффективны как и двукратные, но при этом отмечены большие колебания концентрации теофиллина в сыворотке.

Об эффективности использования перорального теофиллина можно судить только после 3-4 дней лечения препаратом. Необходимо помнить о том, что метилксантины имеют довольно широкий спектр побочных эффектов, причем их выраженность зависит от концентрации теофиллина в крови. Как известно, терапевтической считается концентрация теофиллина 10-20 мгГ/мл сыворотки крови.

При концентрации 15-20 мкГ/ мл теофиллина уже могут отмечаться побочные эффекты, в первую очередь, со стороны пищеварительной системы. Основными симптомами при этом являются анорексия, тошнота, рвота, диарея. При концентрации теофиллина в плазме 20-30 мкГ/мл начинает страдать сердечнососудистая система, что проявляется тахикардией, нарушениями ритма сердца (вплоть до фибрилляции желудочков), гипотонией.

Концентрации теофиллина 25-30 мкГ/мл и более в крови могут вызывать нарушения со стороны центральной нервной системы: бессонницу, тремор рук, моторное и психическое возбуждение, судороги. Иногда встречаются метаболические нарушения в виде гипергликемии, гипокалиемии, метаболического ацидоза.

Таким образом, при длительном лечении больных препаратами теофиллина желательно использовать лекарственный мониторинг (определение концентрации препарата в крови) во избежание передозировки и уменьшения возможности развития побочных эффектов от их применения.

Федосеев Г.Б.

Опубликовал Константин Моканов