Модификаторы лейкотриенов в лечении бронхиальной астмы

Для бронхиальной астмы (БА) характерно множество химических медиаторов воспаления, однако ключевую роль при БА играют цистеиновые лейкотриены (Лт). Лт являются не только мощными бронхоконстрикторами, но и участвуют в повышении проницаемости сосудов и гиперсекреции слизи, высвобождении нейропептидаз, влияют на активацию эозинофилов, гипертрофию гладкой мускулатуры бронхов и депозицию коллагена [1, 4].

О биологической роли Лт и их клиническом эффекте свидетельствует тот факт, что у здоровых лиц и астматиков провокационный тест ЛтС4 и ЛтД4 приводит к бронхоспазму и селективному повышению уровня эозинофилов и нейтрофилов, инфильтрирующих дыхательные пути [1, 9].

У больных БА в период обострения болезни в несколько раз повышается содержание ЛтС4 в назальном секрете и бронхоальвеолярной лаважной жидкости, а также экскреция ЛтЕ4 с мочой [1, 4]. При проведении бронхопровокационных тестов аллергеном, физической нагрузкой, холодным воздухом и аспирином также наблюдается резкое повышение уровня Лт [4].

Показано, что ингибиторы синтеза Лт и антагонисты их рецепторов частично или полностью блокируют констрикторный ответ бронхов на различные триггеры.

Модификаторы Лт

На сегодня имеются три группы препаратов, способных влиять на синтез Лт: ингибиторы активности 5-липоксигеназы, ингибиторы 5-липоксигеназа-активирующего протеина и антагонисты лейкотриеновых рецепторов. Наиболее широкое клиническое применение нашли антагонисты лейкотриеновых рецепторов (зафирлукаст, монтелукаст, пранлукаст) и ингибитор биосинтеза Лт зилеутон.

Модификаторы Лт — бронходилататоры?

В последние годы говорят о бронходилатирующем действии антилейкотриеновых препаратов, хотя они не являются такими же бронхоспазмолитиками, как β2-агонисты. Установлено, что назначение модификаторов Лт способствует снижению частоты использования β2-агонистов и аддитивному улучшению легочной функции после приема симпатомиметика [4]. Так, у больных БА с исходными значениями ОФВ1 40-80% от должного через 15 мин после внутривенного введения 7 мг монтелукаста отмечалось увеличение ОФВ1 в среднем на 18% [4, 6]. После перорального приема 10 мг монтелукаста прирост ОФВ1 составлял 9–12,9% (в группе плацебо — 3,5%), а при приеме зафирлукаста в дозе 40 мг в сутки ОФВ1 увеличивался в среднем на 6–11% по сравнению с плацебо [4, 7].

В процессе проведения антилейкотриеновой терапии быстрое улучшение функциональных показателей легких наблюдается у больных БА любой степени тяжести [1–4, 6, 7, 10].

Роль модификаторов Лт в терапии аспириновой астмы

Поскольку основным звеном патогенеза аспириновой астмы признается гиперпродукция Лт, то при лечении таких больных терапевтическая эффективность антилейкотриеновых средств представляет особый интерес. Действительно, применение модификаторов Лт позволяет не только блокировать аспириновый бронхоспазм, но и облегчить внелегочные (назальные, гастроинтестинальные, кожные) проявления болезни [8]. Пранлукаст, применяемый у больных аспириновой астмой, не улучшал бронхиальную проходимость и мало влиял на экскрецию ЛтЕ4 с мочой, но оказывал заметное бронхопротективное действие при ингалировании лизин-аспирина [7]. Зилеутон, использовавшийся в лечении 40 больных аспириновой астмой, принимавших ингаляционные или системные глюкокортикоиды (Гк), способствовал повышению ОФВ1 и пиковой скорости выдоха, а также снижению потребности в β2-агонистах [8].

Исследования показали, что применение ингибиторов лейкотриеновых рецепторов у больных аспириновой астмой также способствует снижению дозы ингаляционных и системных Гк [20].

Сочетание модификаторов Лт с другими препаратами

Антигистаминные препараты. Комбинация зафирлукаста и лоратадина приводит к достоверному ингибированию раннего и позднего астматического ответа при проведении аллерген-индуцированного бронхоспазма у больных БА. Бронхопротективный эффект был выражен значительно слабее в случае применения каждого из них в виде монотерапии [1, 8]. Сочетанное применение этих препаратов предотвращает появление многих симптомов атопии при поллинозах, БА, аллергическом рините.

Глюкокортикоиды. Комплексное использование препаратов позволяет снизить дозу ингаляционных и системных стероидов. Добавление к терапии средними и высокими дозами иГк монтелукаста или зафирлукаста улучшает функциональные показатели легких и способствует снижению более чем вдвое дозы гормональных препаратов при сохранении контроля над течением БА [2, 4, 10].

Известно, что вскоре после отмены или снижения дозы иГк у 80% астматиков повышается бронхиальная гиперреактивность и наблюдается рецидив болезни. Однако даже во время приема иГк в бронхоальвеолярном пространстве сохраняются признаки воспаления: в lamina propria находят повышенное содержание активированных эозинофилов, а также выявляют морфологические изменения эпителиальных клеток и слизистой оболочки дыхательных путей [1, 10].

In vivo выявлено, что продукция Лт не снижается у больных, принимавших Гк [1, 4]. Следовательно, комбинированная терапия антилейкотриеновыми и гормональными препаратами более рациональна. Недавно проведенные клинические исследования подтверждают комплементарность такого действия: в частности, при добавлении беклометазона к терапии монтелукастом еще больше супрессируется количество эозинофилов периферической крови [7].

Назначение пранлукаста у 79 больных с тяжелой БА, принимавших беклометазон дипропионат, в дозе более 1500 мкг в сутки позволило снизить дозу иГк на 50% и предотвратить ухудшение функциональных показателей легких [6, 10]. Однако препарат оказался неэффективен для уменьшения ночных симптомов БА у 11 больных с тяжелым течением болезни, также принимавших высокие дозы беклометазона дипропионата. Возможно, это объясняется изменением метаболизма пранлукаста в ночное время или невыясненными механизмами его взаимодействия с другими лекарственными средствами.

β2-агонисты. При приеме антилейкотриеновых препаратов у больных снижается потребность в β2-агонистах [4, 6]. Однако в группе астматиков, принимавших сальметерол в дозе 50 мкг два раза в сутки в сочетании с иГк в течение 4 недель, было отмечено более достоверное повышение пиковой скорости выдоха, чем у больных, получавших комбинированную терапию зафирлукастом и иГк [5]. В данном исследовании больные обеих групп имели исходный уровень ОФВ1 66,7% от нормы. Через одну неделю от начала терапии прирост ОФВ1 составил 0,29 л в группе больных, принимавших β2-агонист и иГк, против 0,19 л в группе пациентов, которым было назначено лечение зафирлукастом и иГк. Утренняя максимальная скорость выдоха была достоверно выше у больных, принимавших сальметерол, однако через 4 недели различий между двумя группами больных обнаружено не было. С одинаковой частотой в обеих группах фиксировались также случаи обострений БА.

Показано, что при астме физического напряжения антилейкотриеновые препараты более эффективны, чем кромоны (бронхопротективный эффект последних при провокационном тесте физической нагрузкой длится 2 часа) или β2-агонисты [3, 4].

В настоящее время обсуждаются режимы назначения модификаторов Лт в качестве монотерапии. Поскольку эти препараты, в отличие от β2-агонистов пролонгированного действия (сальметерол, формотерол), обладают противовоспалительными свойствами, их применение в случае легкого течения БА представляется перспективным. Это особенно важно в педиатрической практике, когда врачи не спешат назначать детям гормональные препараты.

Пероральный прием модификаторов Лт способствует достижению высокого уровня комплаенса. В сравнении с кортикостероидами модификаторы Лт обладают такими преимуществами, как безопасность и гибкий режим применения (один или два раза в сутки).

Благодаря системной биоактивности препаратов они оказываются эффективны при кожных проявлениях аллергии (хроническая крапивница), а также при риноконъюнктивальном синдроме, особенно при поллинозах; помогают контролировать сопутствующие атопические заболевания, особенно в сочетании с Н1-блокаторами.

Современный подход к использованию модификаторов Лт в терапии БА представлен в таблице.

Все ли больные реагируют на антилейкотриеновую терапию?

Следует помнить о том, что для больных БА характерна индивидуальная чувствительность к модификаторам Лт. Так, 1/3 из них не реагируют на терапию этой группой препаратов [7]. Среди больных аспириновой астмой также встречаются пациенты, не чувствительные к ингибиторам синтеза Лт и их рецепторов [8]. Механизм резистентности не выяснен.

Степень эффективности антилейкотриенового препарата у больного БА можно предсказать через 2-3 недели от начала терапии, хотя у большинства астматиков наблюдается достоверное повышение пиковой скорости выдоха уже на 3-4-й день приема препарата [6, 7].

Применение модификаторов Лт у детей

Роль модификаторов Лт в достижении контроля над астмой у детей широко изучается во многих странах. Лишь один препарат — монтелукаст (сингуляр, Merck, West Point) (4 мг, жевательная резинка) уже разрешен за рубежом к применению у детей в возрасте старше 2 лет. Зафирлукаст (аколат, Astra Zeneca) используют в лечении БА у детей старше 6 лет.

Было обнаружено, что применение этих препаратов позволяет уменьшить интенсивность симптомов БА и улучшить переносимость физической нагрузки при приеме даже однократной дозы.

При БА средней степени тяжести зафирлукаст может представлять альтернативу низким/средним дозам иГк [2, 7]. Так, по нашим данным, зафирлукаст, применяемый у детей с БА в виде монотерапии или в комбинации с низкими дозами иГк, обладает умеренным бронхолитическим действием и предотвращает ухудшение функциональных показателей легких [2]. Терапия монтелукастом может предотвратить появление симптомов постнагрузочного бронхоспазма даже в случае тяжелого течения БА у детей и взрослых [2, 7].

Побочные явления модификаторов Лт

В рекомендуемых дозах модификаторы Лт вызывают транзиторное повышение уровня печеночных ферментов в крови или повышение частоты ОРВИ не в большей степени, чем в плацебо [4, 7]. Исследования ряда авторов показали, что зафирлукаст в дозах 40-80 мг в сутки, применяемый в течение 13 недель и даже одного года, не обладает гепатотоксичностью [6]. Сообщения о развитии синдрома Черга-Страусса в процессе терапии зафирлукастом у пациентов с БА вполне сопоставимы с данными о частоте выявления данного синдрома у лиц без БА [4, 7, 9]. Более того, описаны случаи развития синдрома Черга-Страусса при использовании монтелукаста, а также таких препаратов, как серетид (комбинированный препарат, состоящий из сальметерола и флютиказона пропионата) и даже макролидов [9].

Литература

1. Аллергическое воспаление и его фармакологический контроль. Под ред. И. С. Гущина. М., Фармарус Принт. 1998. 250 с.
2. Мачарадзе Д. Ш. Влияние аколата на уровень ИЛ-2 крови у детей с бронхиальной астмой // Педиатрия. № 5: 61-64, 2000.
3. Мачарадзе Д. Ш., Конакова И. В., Резник И. Б. Опыт использования монтелукаста при астме физической нагрузки у детей // Педиатрия. № 2: 45-49, 1999.
4. Barnes N. Effects of antileukotrienes in the treatment of asthma // Am. J. Respir. Crit. Care Med. 161: S73-S76, 2000.
5. Busse W., Nelson H., Wolfe J., et al. Comparison of inhaled salmeterol and oral zafirlukast in patients with asthma // J. Allergy Asthma Immunol. 103: 1075-1080, 1999.
6. Grossman L., Smith L., Wilson A., Thyrum P. Long-term safety and efficacy of zafirlukast in the treatment of asthma: interim results of an open-label extension trial.// Ann. Allergy Asthma Immunol. 82: 361-369, 1999.
7. Holgate S., Sampson A. Antileukotriene therapy // Am. J. Repir. Crit. Care Med. 161: S147-S153, 2000.
8. Szczeklik A., Stevenson D. Aspirin-induced asthma: advances in pathogenesis and management // J. Allergy Clin. Immunol. 104: 5-13, 1999.
9. Tuggey J., Hosker H. Churg-Strauss syndrome associated with montelukast therapy // Thorax. 55: 805-806, 2000.
10. Jokoyama A., Kohno N., Sakai K., et al. Effect of pranlukast, a leukotriene receptor antagonist, in patients with severe asthma refractory to corticosteroids // J. Asthma. 35: 57-62, 1998.

Д. Ш. Мачарадзе,доктор медицинских наук

Детская поликлиника 102, Москва

Обратите внимание!

• Модификаторы Лт представляют собой новую генерацию антиастматических средств, обладающих противовоспалительным действием
• Назначение антилейкотриеновых препаратов показано практически всем больным БА, особенно с такими вариантами течения заболевания, как аспириновая астма, а также бронхоспазм, индуцированный физической нагрузкой и холодным воздухом
• Преимущество этих препаратов — блокирование синтеза и активности Лт, на которые стероиды оказывают слабо выраженный эффект
• Противовоспалительные свойства модификаторов Лт позволяют использовать их в качестве монотерапии при легкой БА
• Модификаторы Лт могут представлять альтернативу низким/средним дозам иГк, что имеет особо важное значение для лечения БА в детском возрасте
• Фактором, ограничивающим использование модификаторов Лт, можно считать возраст ребенка (препараты назначают детям старше 2 лет); побочный эффект в виде синдрома Черга-Страусса не является характерным только для этой группы препаратов