Мометазон в лечении астмы
В обзоре представлена доказательная база эффективности и безопасности нового ингаляционного глюкокортикостероида (ИГКС) мометазона фуроата с инновационной системой доставки Твистхейлер. Проанализированы данные исследований эффективности мометазона фуроата в сравнении с плацебо и другими ИГКС при бронхиальной астме у взрослых и детей.
Мометазона фуроат (МФ) – высокоаффинный топический глюкокортикостероид – хорошо известен российским врачам разных специальностей. Им пользуются дерматологи и аллергологи в виде крема, мази и лосьона Элоком (зарегистрированы в России в 2008 и 2009 гг.) для ослабления и ликвидации воспалительных явлений и зуда при дерматозах, поддающихся глюкокортикостероидной терапии, у взрослых и детей в возрасте от 2 лет. Другая топическая форма мометазона – назальный дозированный спрей Назонекс (зарегистрирован в 2009 г.) – показана при сезонном круглогодичном аллергическом рините у взрослых и детей старше 2 лет, при синуситах у взрослых и детей старше 12 лет (в составе комбинированной терапии), а также при полипозе носа. МФ, назначенный внутрь в дозе 200 мкг в течение 2 месяцев, эффективен при лечении эозинофильного эзофагита, что было показано в пилотном исследовании [1].
В настоящее время в практику пульмонолога и аллерголога вошла новая топическая форма МФ – Асманекс с многодозным порошковым ингалятором Твистхейлер [2]. К 2011 г. мометазона фуроат для лечения БА был зарегистрирован в 40 странах мира, причем в США в 2005 г. его применение было разрешено у пациентов с 12 лет, а с 2008 г. – с 4 лет [3].
Ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) на сегодняшний день считаются основными противовоспалительными препаратами для контроля течения бронхиальной астмы (БА). Эта позиция изложена в отечественных национальных рекомендациях для взрослых и детей, в международной инициативе GINA 2011 (Global Initiative for Asthma – Глобальная инициатива по борьбе с бронхиальной астмой) [4], в рекомендациях международной группы экспертов EPR (Expert Panel Report) и Национальной программе США по обучению пациентов с БА и профилактике БА (National Asthma Education and Prevention Program, NAEPP). В настоящее время при БА рекомендованы беклометазона дипропионат, будесонид, флунизолид, триамцинолона ацетонид, флутиказона пропионат, циклесонид и мометазона фуроат. На основании данных о сравнительной эффективности препаратов эксперты разработали таблицу эквипотентных доз ИГКС, пример которой для взрослых мы приводим в этой статье (таблица) [4].
Исследования МФ у взрослых
Препарат имеет достаточную доказательную базу, основанную на большом количестве клинических исследований, часть из которых включена в настоящий обзор. Отметим, что в исследованиях МФ применяли в дозирующем аэрозольном ингаляторе (ДАИ) и порошковом ингаляторе (ДПИ), один и два раза в день, в сравнении и в сочетании с другими препаратами.
Аллергологи из Калифорнии в 2006 г. опубликовали обзор 57 публикаций, посвященных лечению БА с помощью МФ. Проведенные рандомизированные контролируемые исследования (РКИ) показали, что МФ-ДПИ, назначенный в вечернее время один раз в сутки (200 или 400 мкг), был эффективен у больных БА легкого и среднетяжелого течения, которые ранее получали только короткодействующие бета-2-агонисты (КДБА) или находились на поддерживающей терапии другими ИГКС. У больных с БА тяжелого течения МФ-ДПИ в дозе 400 мкг 2 раза в сутки позволял отказаться от применения или значительно снижал дозу системных глюкокортикостероидов при улучшении функции легких, симптомов БА и качества жизни [5, 6]. Было сделано заключение о том, что МФ обеспечивает врачей первичного звена и специалистов безопасным, эффективным и удобным препаратом для лечения БА [6].
МФ был изучен в отдельном исследовании, проведенном в Великобритании, при неэозинофильной БА, которая может быть резистентной к ИГКС. В сравнении с плацебо при 8-недельной ингаляционной терапии МФ произошло улучшение результата теста с метахолином и улучшение качества жизни, связанного с БА неэозинофильной природы [7].
Американские исследователи обобщили результаты двух 12-недельных РКИ МФ-ДПИ при применении вечером 400 мкг один раз в сутки (286 больных) и 200 мкг два раза в сутки (400 больных) у пациентов, которые ранее получали ИГКС. МФ-ДПИ в суточной дозе 400 мкг (за 1 или 2 ингаляции) приводил к достоверному улучшению качества жизни у больных с персистирующей БА [8].
Новозеландские исследователи провели метаанализ 2533 случаев БА из 9 исследований и оценили эффективность применения МФ один раз в день и в зависимости от дозы МФ у больных БА. Не было выявлено преимуществ двукратного дозирования МФ перед однократным (с разницей в пулах в 0,02 л, 95% доверительный интервал (ДИ) (-0,06)–(-0,10)) в отношении изменения объема форсированного выдоха за первую секунду (ОФВ1) по сравнению с исходным значением. Увеличение ОФВ1 при применении дозы 400 мкг было более выраженным, чем при применении 200 мкг, с разницей между пулами в 0,09 л (95% ДИ 0,04–0,13) [9].
В Финляндии было проведено 8-недельное рандомизированное двойное слепое плацебоконтролируемое исследование применения 400 мкг МФ один раз в сутки, в которое было включено 144 пациента с симптомами со стороны нижних дыхательных путей, указывающих на БА. По сравнению с плацебо применение МФ привело к улучшению утренних симптомов к 8-й неделе. Утренняя и вечерняя пиковая скорость выдоха (ПСВ) после применения МФ увеличилась в сравнении с плацебо, одновременно уменьшались количество эозинофилов и уровень эозинофильного катионного белка в индуцированной мокроте [10].
Сопоставление с другими ИГКС
Входящий в практику новый препарат обязательно должен быть как минимум не хуже аналогов.
Влияние 400 мкг МФ-ДПИ 1 раз в день на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему сопоставляли с влиянием при использовании ДАИ беклометазона дипропионата (БД-ДАИ) 2 раза в день. Среднее снижение относительно исходных значений площади под кривой 24-часовой концентрации кортизола сыворотки крови AUC(0–24) у получавших МФ-ДПИ было достоверно ниже в сравнении с БД-ДАИ, доставленного как с помощью фреонового, так и бесфреонового ДАИ. Отмечена тенденция к более высоким значениям утренней и вечерней ПСВ у пациентов, получавших МФ-ДПИ, в сравнении с БД-ДАИ. Авторы сделали заключение о том, что МФ-ДПИ в меньшей степени влияет на уровень кортизола крови, чем БД-ДАИ в виде фреонового или бесфреонового ингалятора [11].
Аналитики из Нью-Йорка (США) провели ретроспективный анализ лечения 1273 больных БА легкого течения в возрасте от 12 до 65 лет с применением МФ-ДПИ и БД-ДАИ за период 2005–2008 гг. Мультивариантный анализ показал, что в когорте, получавшей МФ-ДПИ, исходы были лучше, чем среди получавших БД-ДАИ, включая лучшую приверженность лечению (29,5% против 20,2% соответственно, p
Во Франции было проведено многоцентровое РКИ, в котором в 4 группах сопоставили эффекты МФ-ДПИ (100, 200 и 400 мкг 2 раза в день) и будесонида Турбухалер 400 мкг 2 раза в день при их применении в течение 12 недель. Изменения ОФВ1 были достоверно более выражены (p
Аллергологи из Калифорнии провели сравнение эффективности и безопасности ингаляций МФ-ДПИ один раз в сутки и однократной ингаляции через ДПИ будесонида и плацебо при лечении 262 больных персистирующей БА среднетяжелого течения, применявших ранее ИГКС 2 раза в день. Процент прироста ОФВ1 к конечной точке исследования был достоверно выше (p
В Великобритании было проведено 8-недельное РКИ, в котором сопоставляли эффективность и безопасность 400 мкг МФ-ДПИ в вечернее время и ДАИ флутиказона пропионата (ФП) 2 раза в день по 125 мкг у 167 взрослых и подростков, ранее получавших ФП. Улучшение ОФВ1 было отмечено на втором визите в обеих группах. Это улучшение сохранялось спустя 4 и 8 недель. Средний процент изменений ОФВ1 в конечной точке в сравнении с исходной был 4,58% при применении МФ-ДПИ и 6,98% – ФП-ДАИ (р = 0,35). В конечной точке клиническое улучшение состояния в группе терапии МФ-ДПИ врачи отметили у 62% пациентов, а в группе ФП – у 47% пациентов (p = 0,007). Среди больных, получавших МФ-ДПИ, 24,8% отметили, что ингалятор им понравился, а среди использовавших ФП-ДАИ – 22,4% (p = 0,01). Оба типа лечения больные переносили хорошо [15].
Аналитики из Нью-Йорка (США) оценили приверженность терапии и уровень контроля БА при сравнении МФ-ДПИ один раз в сутки с ФП два раза в сутки у подростков и молодых взрослых пациентов (12–25 лет) в течение 2005–2008 гг. Пациенты в анализе были отобраны в две соответствующие по исходным показателям приверженности группы в соотношении 1:1. После выравнивания по основным критериям в подгруппах (по 692 пациента в каждой, средний возраст 16 лет) приверженность лечению оценивали по количеству отпущенных по рецепту препаратов и числу дней приема препарата. В обоих случаях приверженность терапии была достоверно выше среди получавших МФ-ДПИ в сравнении с ФП – 23,5% против 14,5% (p
Исследователи из Огайо (США) отметили, что вопреки рекомендациям NAEPP, согласно которым монотерапия малыми дозами ИГКС является наиболее приемлемой для больных с легкой персистирующей БА, многие больные получают комбинации длительно действующих бета-2-агонистов (ДДБА) и ИГКС. Был проведен ретроспективный анализ баз данных пациентов за 365 дней. После выравнивания были проанализированы 2 когорты пациентов (по 4094 в каждой): получавших МФ или комбинацию «ФП + салметерол» (С/ФП). Оказалось, что на получавших МФ было произведено меньше расходов, чем на получавших С/ФП (2136 против 2315 долл. США соответственно; р
Источник
А.В. ЕМЕЛЬЯНОВ, д.м.н., профессор, Северо-Западный государственный медицинский универси-тет им. И.И. Мечникова, Санкт-Петербург
Высокая медико-социальная значимость бронхиальной астмы (БА) обусловлена ее широкой (5–10%) распространенностью, существенным снижением качества жизни пациентов и высокой стоимостью лечения. Тяжелые обострения астмы могут явиться причиной смерти больных разного возраста. Исследования, выполненные в разных странах мира, свидетельствуют о недостаточном контроле астмы в реальной клинической практике [1, 2]. Так, в России 56% больных, наблюдаемых специалистами и терапевтами, имеют неконтролируемое течение заболевания [3]. Эти данные определяют необходимость совершенствования терапии БА.
Одним из наиболее широко используемых в практической работе и активно изучаемых в клинических исследованиях вариантов лечения являются ингаляционные глюкокортикоиды в сочетании с b2-адреномиметиками длительного действия. Настоящая статья посвящена их новой фиксированной комбинации, содержащей мометазон фуроат и формотерол (Зенхейл). Она зарегистрирована для лечения пациентов 12 лет и старше в виде дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ, 50/5, 100/5 и 200/5 мкг) со счетчиком доз.
Фармакологические свойства. Фармакодинамика
Мометазон фуроат (МФ) – это синтетический гетероциклический 17-членный глюкокортикоид, содержащий в положении 17 эстер фуроата, а в 9 и 21 положениях атомы хлора. В исследованиях in vitro установлено, что он снижает секрецию клеток, принимающих участие в развитии воспаления дыхательных путей (Т-хелперов, базофилов), тормозит экспрессию адгезивных молекул эпителием и активирует апоптоз эозинофилов. Выраженность противовоспалительного эффекта МФ in vitro аналогична таковой флутиказона пропионата (ФП) и превышает эффекты будесонида (БУД), беклометазона дипропионат (БДП), триамцинолона ацетонид [4]. При выполнении ингаляционного провокационного теста на мышах показано, что МФ достоверно по сравнению с плацебо снижает синтез интерлейкина 4, 5, а также число Т-хелперов в жидкости бронхоальвеолярного лаважа [5].
Установлено, что МФ имеет более высокое сродство к глюкокортикоидным рецепторам, чем флутиказона пропионат ( в 1,5 раза), будесонид (в 5 раз), триамцинолон ацетонид (в 7 раз) и дексаметазон (в 12 раз) [6]. Полученные данные свидетельствуют о высокой противовоспалительной активности МФ, что имеет важное значение при лечении БА.
В нескольких исследованиях показано, что МФ в дозах ≤1 200 мкг/сут (в форме порошкового инга-лятора) обладает минимальным действием на функцию гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы, оцениваемой по суточной продукции кортизола крови [7].
Формотерол фумарат является производным фенилэтаноламина и относится к селективным β2-адреномиметикам. Он обладает быстрым (начало через 2–3 мин) дозозависимым бронхорасширяющим эффектом, продолжающимся до 12 ч. Его максимально разрешенная доза для лечения астмы составляет 54 мкг/сут. Формотерол (Ф), как и другие 2-адреноагонисты, представляет собой ра-цемическую смесь (50:50) двух оптических изомеров- R (-) и S (+) энантиомеров. Фармакологическая активность R-изомеров в 40–100 раз выше таковой S-энантиомеров, при этом последний не препятствует воздействию (R)- энантиомера на гладкие мышцы трахеи [8].
Комбинация мометазон фуроат/формотерол (МФ/Ф) в форме ДАИ (100/10, 200/10 и 400/10 мкг 2 раза в день в течение 2 нед.) дозозависимо снижала концентрацию NO выдыхаемого воздуха и уровень эозинофилов в индуцированной мокроте, являющихся маркерами воспаления дыхательных путей у больных БА [9]. Выраженность и скорость бронхолитического эффекта МФ/Ф в дозе 400/10 мкг, оцениваемая по изменению объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) в течение 12 ч после ингаляции, была аналогична таковой у Ф в дозе 10 мкг [7].
Не выявлено влияния терапевтических и высоких доз (400/10, 400/20 и 400/40 мкг) препарата на частоту сердечного ритма, уровень глюкозы и калия сыворотки крови у здоровых и пациентов с астмой [9].
Фармакокинетика
Абсолютная биодоступность МФ при ингаляции у больных астмой при cоставляет 5–7%. Она складывается из проглоченной (<1%) и легочной (1–11%) фракции. Установлено, что при использовании порошкового ингалятора значительная часть МФ проглатывается и выводится в неизменном виде с фекалиями. Фракция, которая всасывается в кишечнике, достигает печени, интенсивно метаболизируется системой цитохрома Р450 до полярных соединений и экскретируется главным образом с желчью через кишечник и в меньшей степени с мочой. Эффективный период полувыведения МФ составляет 25 ч [11, 12].
Важной особенностью МФ является его высокая степень связывания с белками плазмы – 99% (для сравнения: у будесонида связывание с белками составляет 85% , у БДП – 87%, у флутиказона пропионата – 90%), что уменьшает вероятность развития системных эффектов при его использовании у больных [13].
Большая часть Ф при ингаляционном введении проглатывается и всасывается в желудке и кишечнике. Связывание препарата с белками плазмы составляет 61–64%. В организме больных формотерол образует конъюгаты с глюкуроновой кислотой (напрямую или после О-метилирования с участием изоферментов цитохрома Р450) . Их выделение осуществляется с мочой (70%) и калом (30%) [8].
Фармакокинетика МФ и Ф при сочетанном использовании сходная с таковой при их раздельном ис-пользовании. Между препаратами не обнаружено фармакокинетического взаимодействия. Не требуется изменения дозы при использовании МФ/Ф у подростков (12–17 лет) и пожилых (> 65 лет) [8].
Клинические исследования МФ/Ф. Эффективность
Эффективность и безопасность новой комбинации МФ/Ф изучалась в трех многоцентровых между-народных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследованиях III фазы продолжительностью от 12 до 26 нед., в которых принимали участие и российские центры. В исследова-ниях участвовали пациенты с персистирующей астмой в возрасте 12 лет и старше, у которых контроль заболевания не был достигнут при назначении низких (n = 746), средних (n = 781) и высоких (n = 728) доз ИГКС. Дозы МФ/Ф (в форме ДАИ) в исследованиях составляли 100/10, 200/10 мкг и 400/10 мкг 2 раза в день. В качестве групп сравнения применялись монотерапия эквивалентными дозами МФ, Ф или плацебо [14–16]. Первичными критериями эффективности в этих исследованиях являлись: время тяжелого обострения (МФ/Ф против Ф для оценки роли МФ в комбинации), прирост ОФВ1 в течение 12 ч после назначения утренней дозы препарата в конце лечения (МФ/Ф против МФ для изучения значения Ф в комбинированном препарате). Вторичные критерии эффективности: изменения качества жизни, контроля астмы, выраженности клинических симптомов, утренних показателей функции легких (ОФВ1, пиковая скорость выдоха), частота использования 2-адреномиметиков короткого действия.
У пациентов, получавших до включения в исследование низкие дозы МФ (100 мкг 2 раза в день), комбинация МФ/Ф (100/10 мкг 2 раза в день) по сравнению с Ф (10 мкг 2 раза в день) и МФ (100 мкг 2 раза в день) достоверно увеличивала время до первого тяжелого обострения астмы и обеспечивала значимый прирост функции легких через 26 нед. лечения. В группе, получавшей МФ/Ф, отмечалось существенное улучшение качества жизни и контроля астмы по сравнению с Ф и плацебо [14].
У больных, которые не достигали контроля астмы при лечении средними дозами МФ (400 мкг/ день), назначение МФ/Ф (200/10 мкг 2 раза в день) в течение 26 нед. достоверно удлиняло время до первого тяжелого обострения, сокращало частоту таких эпизодов и улучшало качество жизни по сравнению с Ф (10 мкг) и плацебо [15]. МФ/Ф в большей степени, чем МФ (200 мкг 2 раза в день), Ф и плацебо вызывал улучшение функции легких и контроль астмы. Прирост ОФВ1 отмечался в тече-ние 5 мин после ингаляции МФ/Ф, был максимальным через 2–3 ч и сохранялся в течение 12 ч.
В третьем исследовании участвовали пациенты, у которых контроль астмы не достигался при лечении высокими дозами МФ (800 мкг/сут). Больные получали МФ/Ф в дозах 200/10 мкг и 400/10 мкг 2 раза в день, а также монотерапию МФ (400 мкг 2 раза в день) в течение 12 нед. Обе дозы МФ/Ф с первого дня назначения вызывали больший прирост ОФВ1 (первичный критерий эффективности), улучшение контроля астмы и снижение частоты ее обострений, чем МФ.
Полученные результаты свидетельствуют о том, что между МФ и Ф имеется аддитивное взаимодействие. Оба компонента комбинации МФ/Ф способствуют проявлению ее клинической эффективности.
В открытом многоцентровом 12-недельном исследовании МФ/Ф (200/10 мкг 2 раза в сутки, n = 371 чел.) сравнивался с комбинацией флутиказона пропионат/сальметерола (ФП/Салм, 250/50 мкг 1 инг 2 раза в день в виде порошкового ингалятора, n = 352 чел.) [17]. Оба препарата вызывали одинаковый прирост легочной функции (первичный критерий эффективности). Скорость прироста ОФВ1 в первый день исследования (вторичный критерий эффективности) через 5 мин после ингаляции МФ/Ф была большей (200 мл), чем ФП/Салм (90 мл), что отражает быстроту бронхолитического эффекта Ф по сравнению с Салм. В обеих группах отмечалось в равной степени улучшение контроля астмы, качества жизни больных и уменьшение выраженности симптомов.
Полученные данные свидетельствуют о том, что по клинической эффективности МФ/Ф не уступает ФП/Салм, превосходя последний по скорости наступления бронхолитического эффекта.
Безопасность
Безопасность МФ/Ф в дозах 100/10, 200/10 400/10 мкг 2 раза в день изучалась в 5 многоцентровых международных рандомизированных клинических исследованиях III фазы длительностью от 12 до 52 нед., включавших более 3 000 пациентов с астмой в возрасте 12 лет и старше [14–19]. Основанием для назначения фиксированной комбинации было отсутствие контроля БА при использовании монотерапии низкими, средними и высокими дозами ИГКС.
Профиль побочных эффектов МФ/Ф соответствовал таковому при лечении отдельными монокомпо-нентами препарата и ФП/Салм. У пациентов не отмечалось клинически значимых изменений в анализах крови и ЭКГ.
Зарегистрированные нежелательные явления приведены в таблице 1 в зависимости от часто-ты их возникновения: очень часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100, < 1/10); нечасто (≥ 1/1 000, < 1/100); редко (≥ 1/10 000, < 1/1 000).
Вероятность подавления функции надпочечников при применении МФ/Ф существует, особенно в случае применения доз препарата, превышающих рекомендованные. Особое внимание на подавление функции надпочечников следует обратить в стрессовых ситуациях или перед плановыми операциями. Вместе с тем в ходе проведения клинических исследований не было выявлено клинически значимого влияния препарата (в дозе мометазона фумарата до 800 мкг/день) на уровень кортизола плазмы крови [18, 20].
В открытом многоцентровом 4-недельном исследовании изучалась удовлетворенность 297 пациентов (возраст от 12 до 92 лет, средний возраст 47 лет, ) астмой (92%) и ХОБЛ (18%) ДАИ, содержащим МФ/Ф. Оценивалась простота использования, качество ингалятора и встроенного счетчика доз. Хотя большая часть пациентов (52%) оказалась довольной ингаляционным устройством, использованным прежде, около 30% сообщили о том, что удовлетворены новым ДАИ. Более 90% участников сообщили, что счетчик доз для них полезен и ингалятор легко использовать [21].
Дозы и назначение
В соответствии с инструкцией по клиническому применению фиксированная комбинация МФ/Ф (Зенхейл) применяется в виде ингаляции по две дозы два раза в день (утром и вечером). Подбор оптимальной дозы препарата основывается на дозах ранее применявшихся ИГКС (табл. 2).
Для пациентов, ранее не получавших ингаляционные глюкокортикостероиды, но тяжесть состояния которых требует назначения двухкомпонентной терапии, стартовая доза препарата зависит от тяжести бронхиальной астмы и может составлять 50 мкг + 5 мкг/доза, 100 мкг + 5 мкг/доза или 200 мкг + 5 мкг/доза, по две ингаляции два раза в день.
Для пациентов в возрасте 12 лет и старше максимальная рекомендованная суточная доза составляет 2 ингаляции препарата 200 мкг + 5 мкг/доза 2 раза в день. При возникновении симптомов бронхиальной астмы между приемами препарата следует использовать ингаляционный β2 адреномиметик короткого действия для немедленного облегчения симптомов.
После достижения оптимального контроля бронхиальной астмы (не ранее чем через 3 мес.) рекомендуется титровать дозу препарата до минимальной эффективной.
Заключение
Новая фиксированная комбинация МФ/Ф (Зенхейл в виде дозированного ингалятора со счетчиком доз) содержит хорошо известные компоненты и предназначена для лечения астмы у пациентов 12 лет и старше при недостаточной эффективности монотерапии ИГКС. В отдельных случаях (низкие показатели функции легких, отсутствие контроля заболевания, частое использование 2-адреномиметиков короткого действия) она может назначаться для стартовой терапии.
Клинические исследования показали, что МФ/Ф обладает быстрым действием, уменьшает частоту обострений астмы, улучшает качество жизни пациентов и контроль заболевания. Препарат удобен для применения и характеризуется оптимальным соотношением эффективность/безопасность.
Cписок литературы
1. Rabe KF, Vermeire PA, Soriano JB, Maier WC Clinical management of asthma in 1999: the Asthma Insights and Reality in Europe (AIRE) study. Eur Respir J. 2000;16: 802–807.
2. Partridge MR van der Molen T, Myrseth SE, Busse WW. BMC Pulm Med. 2006; 6:13.
3. Емельянов А.В, Горячкина Л.А, Астафьева Н.Г. и соавт. Аллергический ринит и бронхиаль-ная астма в реальной клинической практике: результаты Российского многоцентрового исследова-ния// Российский аллергологический журнал 2012, N 1, C.29-33.
4. Sharpe M, Jarvis B. Inhaled mometasone furoate. A review of its use in adults and adolescents with persistent asthma. Drugs. 2001; 61:1325-1350.
5. Chapman R.W., Sehring S.L., Gallisi C.G. et al. Anti-inflammatory activity of inhaled mometasone furoate in allergic mice. Arzneimittel Forshung, 1998; 48: 384-391
6. Barnes P. Optimizing the anti-inflammatory effects of corticosteroids. Eur Respir Rev, 2001; 11: 15-22.
7. Bartow R.A., Brogden R.N. Formoterol. An update of its pharmacological properties and therapeutic efficacy in the management of asthma. Drugs. 1998; 55 (2): 303-322
8. Frampton J.E. Mometasone/Formoterol Inhalation Aerosol In Asthma Uncontrolled on Medium- or High-Dose Inhaled Corticosteroids. Drugs 2012; 72(9): 1229-1241
9. Nolte H, Pavord I, Backer V. et al. Dose-dependent anti-inflammatory effect of inhaled mometasone furoate/formoterol in subjects with asthma. Respir Med 2013; Mar 9. pii: S0954-6111(13)00059-0 [E-pub ahead print]
10. Berger WE. Mometasone furoate/formoterol in the treatment of persistent asthma. Expert Rev. Respir. Med., 2011; 5(6): 739–746
11. Affrime M.B., Cuss F, Padhi D et al. Bioavailability and metabolism of mometasone furoate fol-lowing administration by metered- dose and dry- powder inhalers in healthy volunteers. J Clin Pharm., 2000,v 40,p. 1227-1236.
12. Affrime M.B., Kosoglou T The pharmacokinetics of mometasone furoate administered by dry powder inhaler following single and multiple dosing in patients with mild and moderate persistent asthma J Allergy Clin Immunol., 2001, v 107, p.S104.
13. Padden J, Skoner D and Hochhaus G. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of inhaled glucocor-ticoids. Journal of Asthma 2008; 45(Suppl. 1):13-24.
14. Meltzer EO, Kuna P, Nolte H, et al. Mometasone furoate/ formoterol reduces asthma deteriorations and improves lung function. Eur Respir J. Epub 2011 Aug 4
15. Nathan RA, Nolte H, Pearlman DS. Twenty-six-week efficacy and safety study of mometasone fu-roate/formoterol 200/10 mg combination treatment in patients with persistent asthma previously receiving medium-dose inhaled cortico- steroids. Allergy Asthma Proc 2010; 31 (4): 269-79
16. Weinstein SF, Corren J, Murphy K, et al. Twelve-week efficacy and safety study of mometasone fu-roate/formoterol 200/10 mg and 400/10 mg combination treatments in patients with persistent asthma previ-ously receiving high- dose inhaled corticosteroids. Allergy Asthma Proc 2010; 31 (4): 280-9
17. Bernstein D, Hébert J., Cheema A et al. Efficacy and onset of action of mometasone fu-roate/formoterol and fluticasone propionate/ salmeterol combination treatment in subjects with persistent asthma. Allergy, Asthma & Clinical Immunology 2011; 7:21
18. Maspero JF, Nolte H, Cherrez-Ojeda I, et al. Long-term safety of mometasone furoate/formoterol combination for treatment of patients with persistent asthma. J Asthma 2010; 47: 1106-15
19. Westergaard C, Porsbjerg C, Backer V. A review of mometasone furoate / formoterol in the treat-ment of asthmа . Expert Opinion on Pharmacotherapy 2013; 14 (3): 339-346
20. Зенхейл. Инструкция по медицинскому применению, 2012
21. Weinstein C, Staudinger H, Scott I et al. Dose counter performance of mometasone fu-roate/formoterol inhalers in subjects with asthma or COPD. Respir. Med. 2011; 105: 979–988
Источник
