Муколитики в лечении астмы

Список  отхаркивающих препаратов, которые могут применяться при астме, достаточно обширен, однако по-настоящему эффективных насчитывается всего несколько: 1) ацетилцистеин (коммерческие названия — ацетилцистеин, АЦЦ, мукомист и пр.); 2) месна, или меркаптоэтансульфонат (мистаброн); 3) бромгексин (бизолвон, бромгексин, сольвин и пр.); 4) амброксол (амброксол, амбросан, лазолван и др.); 5) карбоксиметилцистеин (карбоцистеин, мукодин, мукопронт и др.); 6) препараты йода (йодистый калий и микстуры на его основе); 7) щелочные смеси на основе гидрокарбоната натрия (соды).
Механизмы действия современных отхаркивающих средств связаны в основном с улучшением реологических свойств мокроты — снижением вязкости, эластичности и адгезии, а также с уменьшением количества образующейся слизи. Препараты, нормализующие реологические характеристики, представлены: 1) муколитиками (веществами, разжижающими слизь), 2) регидратантами секрета (увеличивающими содержание в нем воды) и 3) средствами, снижающими адгезию (прилипание) мокроты к стенке бронха.
Муколитики действуют непосредственно на бронхиальную слизь: если в порцию вязкой мокроты добавить небольшое количество лекарства, она через несколько минут превратится в мутную и абсолютно невязкую жидкость. К группе муколитиков относятся два класса химических соединений: протеолитические ферменты и тиолы.
В числе первых можно назвать трипсин, химотрипсин и содержащие их аналоги. Муколитический эффект ферментов связан с расщеплением пептидных (белковых) связей молекул гликопротеинов слизи. В 50–70-х гг. они применялись довольно широко, однако вскоре выяснилось, что протеолитические ферменты способствуют развитию эмфиземы и пневмосклероза. Поэтому их нельзя назначать при хронических заболеваниях легких, прогрессирование которых может привести к эмфиземе и пневмосклерозу. А к этим заболеваниям относится и астма. К тому же существуют другие муколитики — тиолы — не менее эффективные и абсолютно безопасные.
В отличие от протеолитических ферментов, тиолы (ацетилцистеин и месна) разжижают мокроту, разрывая дисульфидные «мостики», связывающие молекулы гликопротеинов. Механизм этой реакции достаточно простой, однако эффективность подобного воздействия необычайно высока: мокрота разжижается практически мгновенно. Поэтому тиолы применяют и в оториноларингологии для очищения от вязкой слизи верхних дыхательных путей. Кстати, и другие производные тиолов (например, отечественный препарат унитиол) так же эффективно могут использоваться в качестве муколитических средств. Большинство тиолов используется в виде таблеток или сиропов, инъекций и ингаляций. При применении тиолов внутрь они, всасываясь из пищеварительного тракта в кровь, секретируются через стенку бронха, разжижая и отслаивая в первую очередь пристеночный слой слизи. И это существенно повышает эффективность отхаркивающего действия. То есть при приеме тиолов внутрь (равно как и при инъекционном введении) они действуют ЭКСТРАБРОНХИАЛЬНО, попадая в просвет бронха через его стенку из крови. При ингаляционном применении тиолы действуют ЭНДОБРОНХИАЛЬНО, поскольку попадают непосредственно в просвет дыхательных путей. Поэтому, если слизи в легких много, лекарственный препарат не воздействует на пристеночный слой секрета, что не позволяет добиться максимально эффективного отхаркивающего действия. В подобных случаях лучше сочетать применение тиолов внутрь с ингаляциями.
В научной литературе описано много случаев, когда использование тиолов, в частности ацетилцистеина, вызывает бронхоспазм с удушьем. Однако предварительная ингаляция бронхорасширяющего средства его предотвращает. Противопоказанием для использования тиолов внутрь являются тяжелые хронические заболевания пищеварительной системы: разжижение слизи устраняет ее защищающее действие, что может привести, например, к обострению язвенной болезни и прочих недугов. В подобных случаях эти средства рекомендуется использовать в меньших дозах и преимущественно в виде ингаляций.
Экстрабронхиальный механизм действия присущ и другому классу веществ — солям йода, применяющимся в виде микстур и очень редко в виде растворов для внутривенного введения. Всасываясь в кровь, они затем секретируются через стенку бронха в его просвет и в силу законов осмоса увеличивают в слизи содержание воды (регидратируют ее), облегчая откашливание. Неприятным свойством этих препаратов является раздражение кожи и слизистых, так как именно через них и секретируются соли йода. Это иногда проявляется сыпью и кожным зудом, обострением хронических воспалительных процессов слизистых в различных органах, что, естественно, ограничивает их использование. Положительным свойством препаратов, содержащих соли йода, является достаточно выраженное противогрибковое действие. Поэтому одним из дополнительных показаний для назначения йодистых микстур является развитие кандидоза на фоне лечения ингаляционными стероидами.
Регидратирующим слизь действием обладают и щелочные растворы, в частности натрия гидрокарбонат (натрия бикарбонат), которые применяются в основном в виде ингаляций. Рекомендации же типа «обильное щелочное питье», декларируемые как отхаркивающая терапия, довольно сомнительны. К сказанному можно добавить, что растворы соды в зависимости от концентрации вызывают еще и щелочной гидролиз слизи, что повышает эффективность откашливания. Таким образом, в основе отхаркивающего действия солевых растворов лежит регидратация бронхиальной слизи, то есть увеличение в ней воды. Это снижает ее адгезию (прилипание) к стенке бронха, а по некоторым данным, и уменьшает вязкость.
Другой класс фармакологических веществ, уменьшающих адгезию мокроты, представлен бромгексином и его производным — амброксолом. Бромгексин — вещество природного происхождения: впервые он был выделен из растения. Впоследствии осуществлен его химический синтез, и он стал широко применяться в пульмонологии. На сегодняшний день бромгексин и амброксол — самые эффективные и безопасные отхаркивающие средства. Применяются они обычно в виде таблеток и микстур. Основным механизмом действия бромгексина и его аналогов является стимуляция выработки в легких особых веществ — сурфактантов, обладающих высокой поверхностной активностью (подобно синтетическим моющим средствам). Поэтому, поднимаясь вверх из альвеол (где они вырабатываются), сурфактанты «отмывают» слизь от стенки бронхов. Препараты группы бромгексина обладают не только эффективным отхаркивающим действием, но и при длительном приеме (свыше 3 мес.) способствуют нормализации секреции, уменьшая количество образующейся слизи в дыхательных путях. Длительное лечение бромгексином в дозе от 48 до 96 мг в сутки на протяжении 3–6 мес., особенно в осенне-весенние периоды, улучшает не только бронхиальный дренаж, но и постепенно нормализует секрецию, иногда практически до полного отсутствия мокроты. В указанных дозах эти средства абсолютно безвредны. А по имеющимся в литературе данным, больные, регулярно принимающие лазолван или бромгексин, переносят обострения заболевания в два раза реже.
Максимально полное очищение респираторного тракта от избытка слизи (ухудшающей проходимость бронхов и снижающей эффективность ингаляционных противовоспалительных и противоаллергических средств) может быть достигнуто и уменьшением ее количества в легких. С этой целью используются лекарственные средства, влияющие на ее продукцию слизеобразующими клетками и железами. К подобным препаратам относится S-карбоксиметилцистеин (карбоксицистеин, или карбоцистеин), выпускающийся под разными коммерческими названиями. Обычно он назначается в капсулах или в виде сиропа. Неприятным побочным действием карбоксицистеина является его способность обострять хронические заболевания пищеварительного тракта. Поэтому длительно применяться он не может.
А в заключение хотелось бы предостеречь врачей от очень распространенной ошибки: ПОСТАРАЙТЕСЬ НЕ НАЗНАЧАТЬ БОЛЬНЫМ АСТМОЙ ПРЕПАРАТЫ, ПОДАВЛЯЮЩИЕ КАШЕЛЬ (КАК ЭТО ЧАСТО БЫВАЕТ), ОСОБЕННО КОДЕИНОВОГО РЯДА. Подобная акция только нарушит бронхиальный дренаж, усугубит бронхиальную обструкцию и в конечном итоге ухудшит состояние больного. То же относится и к препаратам некодеинового ряда, например, либексину, синекоду и пр.
Как уже говорилось, почти все тяжелые случаи астмы, неконтролируемые бронхорасширяющими аэрозолями, связаны с распространенной обтурацией дыхательных путей слизистыми пробками. В ЭТОЙ СВЯЗИ ЕЩЕ РАЗ ПОВТОРЯЮ: ЕСЛИ БРОНХОРАСШИРЯЮЩИЕ АЭРОЗОЛИ ПЛОХО СНИМАЮТ ПРИСТУП УДУШЬЯ, А ИЗ ЛЕГКИХ С БОЛЬШИМ ТРУДОМ ОТКАШЛИВАЕТСЯ СЛИЗЬ В ВИДЕ ВОЛОКОН ИЛИ ТЯЖЕЙ, ВОЗМОЖНО, НАЧАЛАСЬ ОБТУРАЦИЯ (ЗАКУПОРКА) БРОНХОВ СЛИЗЬЮ. Это следует запомнить и, несмотря ни на что, не забывать об отхаркивающих препаратах.

Из книги Солопова «Астма. Как вернуть здоровье»

Астма центр ‘Астма Сервис’ — лечение астмы
(495) 472-46-03

Л.А.Горячкина, О.С.Дробик
Кафедра клинической аллергологии РМАПО, Москва

Бронхиальная астма (БА) относится к числу наиболее распространенных хронических заболеваний и является серьезной проблемой здравоохранения всех стран мира. По далеко не полным сведениям, в России БА страдают около 7 млн человек, и число больных постоянно увеличивается. В основе патогенеза БА лежит хроническое воспалительное заболевание дыхательных путей, в котором принимают участие многие клетки: тучные, эозинофилы, Т-лимфоциты. При наличии предрасположенности это воспаление приводит к повторяющимся эпизодам хрипов, одышки, тяжести в грудной клетке и кашлю, особенно ночью и/или ранним утром. Эти симптомы обычно сопровождаются распространенной, но вариабельной обструкцией бронхиального дерева, которая частично или полностью обратима (спонтанно или под влиянием лечения). Таким образом, хроническое воспаление характерно для астмы вне зависимости от ее тяжести [9]. Основным клиническим проявлением астмы являются периодически возникающие приступы удушья, затрудненного дыхания. К более легким проявлениям астмы можно отнести периодически возникающий спастический кашель со свистящим дыханием и свистящими хрипами в легких. Обострение БА могут вызвать различные триггеры. Триггеры – это факторы риска, которые вызывают обострение БА путем стимуляции воспаления и провоцирования острого бронхоспазма или того и другого. Они включают длительное воздействие причинных факторов (аллергены или профессиональные агенты), к которым уже сенсибилизированы дыхательные пути пациента с БА. К триггерам также относят воздействие физической нагрузки, гипервентиляции, холодного воздуха, раздражающих газов, изменений погоды и чрезмерных эмоциональных нагрузок. Они не могут привести к началу БА, однако они ведут к обострению БА при своем воздействии [7, 9]. Под обострением БА понимают эпизоды прогрессивного нарастания экспираторной одышки, кашля, появления свистящих хрипов или различные сочетания этих симптомов. При функциональном обследовании обострение БА характеризуется прогрессивным нарастанием бронхиальной обструкции, которую оценивают по изменению объема форсированного выдоха за 1 сек (ОФВ1) или пиковой скорости выдоха (ПСВ), а также повышением вариабельности ПСВ при суточном мониторировании этого показателя. Эти показатели более объективно отражают тяжесть обострения астмы, чем клинические симптомы. По тяжести можно выделить легкие, среднетяжелые и тяжелые обострения астмы. Следует отметить, что тяжесть обострения не является синонимом тяжести течения БА, хотя между ними существует определенная связь [7]. Так, легкой форме БА, как правило, свойственны легкие обострения заболевания. При среднетяжелой и тяжелой астме могут наблюдаться легкие, среднетяжелые и тяжелые обострения. Основной причиной обращения за экстренной медицинской помощью является развитие тяжелого обострения астмы.
Легкое обострение: физическая активность сохранена, одышка при ходьбе, разговорная речь – предложения, больной может быть возбужден, частота дыхания увеличена, вспомогательная мускулатура в акте дыхания обычно не участвует, свистящих хрипов при аускультации легких немного, обычно в конце выдоха, частота сердечных сокращений менее 100 в мин, парадоксальный пульс отсутствует или менее 10 мм рт. ст., пиковая скорость выдоха (ПСВ) после приема бронхолитика более 80% от должных или индивидуально наилучших для больного значений.
Среднетяжелое обострение: физическая активность ограничена, одышка при разговоре, разговорная речь – фразы, больной обычно возбужден, частота дыхания увеличена, вспомогательная мускулатура в акте дыхания чаще всего участвует, при аускультации легких – громкие, в течение всего выдоха свистящие хрипы, частота сердечных сокращений – 100-120 в мин, может быть парадоксальный пульс – 10-25 мм рт. ст., пиковая скорость выдоха (ПСВ) после приема бронхолитика 60-80% от должных или индивидуально наилучших для больного значений.
Тяжелое обострение: физическая активность резко снижена или отсутствует, одышка в покое, разговорная речь – отдельные слова, больной возбужден, частота дыхания более 30 в мин, вспомогательная мускулатура в акте дыхания участвует всегда, при аускультации легких – громкие, в течение вдоха и выдоха свистящие хрипы, частота сердечных сокращений более 120 в мин, парадоксальный пульс – более 25 мм рт. ст., пиковая скорость выдоха (ПСВ) после приема бронхолитика менее 60% от должных или индивидуально наилучших для больного значений или 100 л/мин или ответ длится менее 2 ч.
Жизнеугрожающее обострение: физическая активность резко снижена или отсутствует, одышка в покое, разговорная речь отсутствует, расстройство сознания (оглушенность или сопор, может быть кома), частота дыхания увеличена или уменьшена, участие вспомогательной мускулатуры в акте дыхания – пародоксальные торако-абдоминальные движения, при аускультации легких свистящие хрипы отсутствуют, дыхание поверхностное, «немое» легкое, брадикардия, отсутствие парадоксального пульса свидетельствует о мышечном утомлении, пиковая скорость выдоха после приема бронхолитика менее 33% от должных или индивидуально наилучших для больного значений [7].
Медикаментозная ступенчатая терапия тяжелого обострения БА:
Препараты первой линии:
• b2-агонисты короткого действия (сальбутамол, тербуталин, фенотерол);
• ГКС (преднизолон в/в, топические ГКС через небулайзер);
• кислород.

Препараты второй линии:
• метилксантины (аминофиллин);
• антихолинергические препараты (ипратропия бромид).

По возможности для купирования обострения БА должны использоваться небулайзеры, так как при обострении заболевания существует необходимость использования больших доз препаратов [1]. Назначение b2-агонистов показано практически всем пациентам с обострением БА, независимо от того, использовал ли больной бронхолитики до госпитализации, и в каких дозах. Предпочтение отдают селективным агонистам, т. к. они обладают минимальными побочными эффектами в отношении сердечно-сосудистой системы, связанными преимущественно со стимуляцией b1-рецепторов. На сегодняшний день объяснение прогрессирования БА с позиций передозировки b2-агонистов (синдром рикошета, синдром запертого легкого) в настоящее время считается неправомочным). Дозирование осуществляют эмпирически, с учетом эффективности лечения и развития побочных реакций (сердцебиения или непереносимости тремора). При использовании небулайзера обычно используют однократные дозы сальбутамола от 2,5 до 5 мг, иногда до 10 мг. Дозы тербуталина обычно в 2 раза выше, чем сальбутамола. Дозы фенотерола ниже в 2-2,5 раза по сравнению с сальбутамолом. В первый час терапии проводятся 3 ингаляции по 2,5-5 мг каждые 20 мин, затем ингаляции проводят каждый час до значимого улучшения состояния, после чего возможно назначение препарата каждые 4-5 ч с оценкой ответа на ингаляцию через 10-15 мин. Наиболее частыми осложнениями терапии является триада симптомов: тахикардия, гипоксемия, гипокалиемия. Тахикардия не является противопоказанием для назначения симпатомиметиков. Гипоксемия значительно увеличивает риск сердечно-сосудистых заболеваний, поэтому их назначение должно сопровождаться адекватной кислородотерапией. Глюкокортикоиды являются наиболее эффективными противовоспалительными препаратами для лечения БА и рассматриваются как обязательные препараты для терапии обострений БА. Ингаляционные ГКС оказывают быстрый клинический эффект за счет прямого действия на слизистую бронхов: сужения сосудов и снижения бронхиального кровотока, уменьшения экссудации плазмы и продукции мокроты, торможения миграции воспалительных клеток и выброса медиаторов. Антихолинергические препараты не являются препаратами первой линии при терапии обострения БА. Их использование в комбинации с b2-агонистами может быть эффективно у больных рефрактерных к монотерапии b2-агонистами. Пик действия – через 30-60 мин, продолжительность действия – от 4 до 6 ч. При купировании обострения БА смена небулайзера на портативное устройство доставки, которое пациент в дальнейшем будет использовать в домашних условиях, должна быть проведена в условиях стационара под контролем ФВД (ОФВ1 75% от должного). Если пациент использует небулайзерную терапию в домашних условиях, ее длительность не должна превышать 3-4 дней. Затем пациент переходит на обычные средства портативной доставки базисной терапии.
Одним из триггеров, вызывающих разные по степени обострения БА, является ОРВИ. До 80% всех обострений БА имеют вирусную этиологию. Существует прямая связь обострений БА с ОРВИ, отмечается корреляция между сезонным подъемом заболеваемости ОРВИ и частотой госпитализаций в связи с обострением БА [12]. Наиболее ярко отчетливая причинно-следственная связь между обострением БА и острой респираторной вирусной инфекцией (ОРВИ) демонстрируется у детей, но это также характерно и для взрослых [8]. Инфекции дыхательных путей играют важную роль в патогенезе БА, ухудшая мукоцилиарный клиренс, нарушая нейрогенную регуляцию тонуса гладкой мускулатуры бронхов, приводя к повреждению эпителия дыхательных путей и повышению сосудистой проницаемости, усилению продукции IgE и т. д. [2]. Формирующаяся в результате этого гиперреактивность бронхов обусловливает развитие и обострение БА. Впрочем, респираторные вирусы вызывают обострение БА с помощью разных механизмов. Вирусные инфекции могут вызывать повреждение эпителия и провоцировать воспаление бронхиального дерева. Другим механизмом является выработка вирус-специфичных IgE-антител. Кроме того, показано, что вирусы могут потенцировать аллергический ответ на аллерген путем усиления высвобождения воспалительных медиаторов и стимуляции каскада воспалительных реакций, характерных для БА. В развитии обструкции бронхов существенна роль эпителия дыхательных путей [2, 8]. На фоне вирусной инфекции у больных БА обнаруживается снижение продукции бронходилатирующих факторов, обусловленное повреждением, десквамацией эпителия [3]. При ведении данных пациентов также нужно учитывать, что, помимо классических для обострения БА признаков, одним из характерных признаков ОРВИ является нарушение слизеобразования [1, 5]. Увеличение слизеобразования сопровождается повышением вязкости мокроты и снижением антибактериальной и противовирусной активности бронхиального секрета за счет уменьшения в нем концентрации секреторного иммуноглобулина А, интерферона, лактоферрина и лизоцима [12]. Обострение БА на фоне присоединения вирусной инфекции может протекать как в виде острого приступа, так и затяжного состояния бронхиальной обструкции. Лечение затяжного обострения БА на фоне ОРВИ соответствует общим принципам лечения обострения БА. Однако именно при затяжных вариантах обострения БА нередко ведущее значение приобретает лечение, направленное на снижение вязкости бронхиального секрета, обеспечение эффективного мукоцилиарного клиренса и адекватного дренажа бронхов. Нарушение дренажной функции бронхиального дерева может привести не только к вентиляционным нарушениям, но и к прогрессированию бактериальной инфекции. С этой целью эффективным является добавление к общему стандартному объему терапии, применяемой при обострении БА, муколитической терапии [10]. В связи со способностью подавлять высвобождение факторов воспаления из иммунных клеток, отсутствием провоцирования бронхоспазма, а также иммунномодулирующим эффектом амброксол (Лазолван®) является препаратом выбора при необходимости назначения отхаркивающих препаратов при БА [11]. Лазолван® является муколитическим препаратом с выраженным отхаркивающим действием. Лазолван® стимулирует выработку сурфактанта (поверхностной пленки белковой природы, покрывающей эпителий дыхательных путей). Легочный сурфактант является антиателектазным фактором; он выстилает в виде тонкой пленки внутреннюю поверхность альвеол и обеспечивает стабильность альвеолярных клеток в процессе дыхания. Кроме того, он защищает альвеолы от неблагоприятных факторов, способствует регулированию реологических свойств бронхолегочного секрета, улучшению его «скольжения» по эпителию, способствует снижению вязкости слизи, повышает текучесть мокроты и облегчает ее выделение из дыхательных путей. В настоящее время доказано, что именно Лазолван® способен стимулировать выработку эндогенного сурфактана, синтезируемого в альвеолярных клетках [13, 14]. Лазолван® также замедляет и распад сурфактанта. При этом уменьшаются проявления обструктивного синдрома вследствие обтурации дыхательных путей вязкой слизью [6]. Лазолван® усиливает местный иммунитет, активируя тканевые макрофаги и повышая продукцию секреторного IgА, а также оказывает подавляющее действие на продукцию мононуклеарами медиаторов воспаления (интерлейкина-1 и фактора некроза опухоли-a), усиливает естественную защиту легких, увеличивая макрофагальную активность. Несомненным достоинством препарата является его способность подавлять высвобождение гистамина, лейкотриенов и цитокинов из лейкоцитов и тучных клеток, что способствует, по-видимому, уменьшению бронхиальной гиперреактивности [5]. При присоединении бактериальной инфекции при одновременном назначении амброксола и некоторых антибиотиков (амоксициллин, цефуроксим, доксициклин, эритромицин) отмечено повышение концентрации последних в легочной ткани [4, 15]. Наличие различных лекарственных форм Лазолвана® (таблетки, сироп двух видов – для детей и для взрослых, раствор для приема внутрь и ингаляций) позволяет использовать разные способы доставки препарата, для всех возрастных категорий, что является несомненным преимуществом препарата. При проведении небулайзерной терапии пациентам, страдающим БА, во избежание неспецифического раздражения дыхательных путей и их спазма перед ингаляцией Лазолвана® необходимо применять бронхолитики.
Следует отметить, респираторные инфекции являются основными факторами, ответственными не только за обострение БА, но и персистирование симптомов заболевания. Муколитическая терапия является важной составной частью комплекса терапевтических мероприятий у пациентов с затяжным течением БА на фоне респираторных заболеваний, так как эти препараты изменяют реологические свойства бронхиального секрета, улучшают мукоцилиарный транспорт, влияют на процесс слизеобразования, облегчают отделение мокроты [4]. Несомненно, терапия муколитиками является симптоматической, ее назначение оправдано при совместном применении стандартной базисной терапии БА.

Литература
1. Ингаляционная небулайзерная терапия заболеваний респираторной системы у детей. Практическое руководство для врачей. Колор Ит Студио. 2008; 82.
2. Балкарова Е.О., Чучалин А.Г. Бронхиальная астма и респираторная вирусная инфекция. РМЖ, пульмонология, фтизиатрия. 1998; 6: 17.
3. Геппе Н. А. Комбинированная терапия бронхиальной обструкции у детей. Лечащий врач. 2009; 6.
4. Горячкина Л.А., Дробик О.С. Хроническая обструктивная болезнь легких – особенности применения муколитиков. Трудный пациент. 2010; 10: 28-31.
5. Ермакова Н., Мизерницкий Ю.Л. Эффективность мукорегуляторов в терапии острых респираторных инфекций у детей с бронхиальной астмой. Педиатрия (приложение Consilium Medicum). 2008; 2: 73-75.
6. Клячкина И.Л. Муколитические препараты при продуктивном кашле у больных хронической обструктивной болезнью легких. Consilium Medicum. 2007; 9: 3.
7. Ребров А.П., зав. кафедрой госпитальной терапии лечебного факультета Саратовского медицинского университета Лечение обострения бронхиальной астмы. https://www.rusmg.ru/php/contents. php?id=1018.
8. Царев С.В., Хаитов М.Р. Роль респираторных вирусов при бронхиальной астме. РМЖ. 2009; 17: 2.
9.GINA. Global Strategy for Management and Prevention 2009.
10. Kupczyk M., Kuna P. Mucolytics in acute and chronic respiratory tract disorders. II. Uses for treatment and antioxidant properties. Pol Merkuriusz Lek. 2002 Mar; 12 (69): 248-52.
11. Lee C.S., Jang Y.Y., Song J.S. et al. Ambroxol inhibits peroxynitrite-induced damage of alpha1-antiproteinase and free radical production in activated phagocytic cells. Pharmacol Toxicol. 2002 Sep; 91 (3): 140-9.
12. Mallia P., Contoli M., Caramori G. et al. Exacerbations of asthma and chronic obstructive pulmonary disease (COPD): focus on virus induced exacerbations. Curr Pharm Des. 2007; 13 (1): 73-97.
13. Su X., Wang L., Song Y., Bai C. Ambroxol inhibited proinflammatory cytokines, reduced lung inflammation and accelerated recovery from LPS-induced ALI. Intensive Care Med. 2004 Jan; 30 (1): 133-40.
14. Braga P.C. Antibiotic penetrability into bronchical mucus: Pharmocokinetics and Clinical considerations. Curr Therap Res. 1991; 49 (2): 300-27.
15. Wiemeyer J.C.M. Influence of ambroxol on broncho-pulmonary levels of antibiotics. Arzneim.-forsch. Drug Res. 1981; 31 (1): 6: 974-6.