Омализумаб в лечении бронхиальной астмы

Клинико-фармакологическая группа: &nbsp

Иммунодепрессанты

Входит в состав препаратов

Входит в перечень (Распоряжение Правительства РФ № 2782-р от 30.12.2014):

ЖНВЛП

АТХ:

R.03.D.X.05 Омализумаб

Фармакодинамика:

Гуманизированное моноклональное IgG1 каппа-антитело, комплементарное иммуноглобулину класса E, селективный иммунодепрессант. Иммуноглобулин E является одним из основных компонентов каскада аллергических реакций.

Омализумаб ингибирует связывание IgE с высокоаффинными рецепторами IgE (FcεRI), расположенными на поверхности тучных клеток и базофилов. Снижение количества поверхностно-связанного IgE на клетках, имеющих рецепторы FcεRI, лимитирует степень высвобождения медиаторов аллергического ответа. При лечении омализумабом пациентов с атопической бронхиальной астмой отмечается уменьшение количества FcεRI-рецепторов на поверхности базофилов.

Блокируя связь иммуноглобулина E с его рецептором, препарат оказывает противоаллергическое, иммуносупрессивное и противовоспалительное действие.

Фармакокинетика:

Абсолютная биодоступность препарата составляет 62 %. Период полувыведения составляет 26 дней. Vd — 0,078±0,032 л/кг. Клиренс 2,4±1,1 мл/мин/кг.

Показания:

Персистирующая атопическая бронхиальная астма тяжелого/среднетяжелого течения у пациентов в возрасте от 12 лет, у которых лечение глюкокортикостероидами оказалось недостаточно эффективным.

X.J40-J47.J45.0 Астма с преобладанием аллергического компонента

Противопоказания:

— гиперчувствительность;

— возраст до 12 лет;

— беременность и кормление грудью.

С осторожностью:

— заболевания печени;

— заболевания почек;

— аутоиммунные заболевания;

— глистные инвазии.

Беременность и лактация:

Категория FDA — B. Не проводилось адекватных и хорошо контролируемых исследований, не применять при беременности и кормлении грудью.

Способ применения и дозы:

Препарат вводят подкожно. Дозу и частоту введений определяют основываясь на исходной концентрации IgE в крови пациента. В зависимости от этого первая доза может варьировать от 150 до 375 мг 1 раз в 2-4 недели. Доза также корректируется при значительных колебаниях массы тела.

Побочные эффекты:

Со стороны сердечно-сосудистой системы: приливы, гипотензия.

Со стороны нервной системы: головокружения, головная боль, синкопальные состояния, парестезии, сонливость.

Со стороны дыхательной системы: диарея, тошнота, диспепсические явления.

Местные реакции: эритема, боль, зуд, отечность в месте инъекции.

Со стороны кожных покровов: фотосенсибилизация, сыпь, зуд.

Аллергические реакции: анафилактический шок.

Прочие: иногда — увеличение массы тела, чувство усталости, отечность рук, гриппоподобное состояние; редко — гельминтные инфекции. В клинических исследованиях частота развития злокачественных новообразований в группе пациентов, получавших омализумаб, была несколько выше, по сравнению с контрольной группой; в отдельных случаях — снижение количества тромбоцитов ниже нормального уровня, что не сопровождалось кровотечением или уменьшением количества гемоглобина.

Передозировка:

Не описана, лечение симптоматическое.

Взаимодействие:

Не описано.

Особые указания:

Оценку эффективности терапии омализумабом следует проводить, по крайней мере, через 12 недель лечения.

Омализумаб предназначен для длительной терапии. Отмена препарата, как правило, приводит к возврату повышенного уровня свободного IgE и развитию соответствующих симптомов.

Общий уровень IgE возрастает в ходе лечения и остается повышенным в течение одного года после прекращения терапии. Таким образом, уровень IgE при повторном определении на фоне терапии омализумабом не может служить ориентиром для подбора дозы препарата. Чтобы установить дозу препарата после прерывания лечения на период менее 1 года, следует ориентироваться на концентрацию IgE в сыворотке крови, установленную до введения начальной дозы препарата. Если лечение омализумабом прерывалось на 1 год или более, то для установления дозы препарата следует определить общую концентрацию IgE в сыворотке крови повторно. Дозы омализумаба следует корректировать при значительных изменениях массы тела.

При применении омализумаба, как и при использовании любых других протеинсодержащих препаратов, могут возникать местные или системные аллергические реакции, включая анафилактические. О развитии анафилаксии после введения омализумаба сообщалось как в премаркетинговых клинических испытаниях, так и в постмаркетинговых отчетах. Признаки и симптомы, отмеченные в этих случаях, включали бронхоспазм, гипотензию, крапивницу и/или отек горла или языка. Некоторые из этих случаев носили жизнеугрожающий характер. В премаркетинговых клинических испытаниях частота анафилаксии, связанной с применением омализумаба, была оценена как 0,1 %, в постмаркетинговых — по меньшей мере 0,2 %. Случаи анафилаксии наблюдались как после первой дозы омализумаба, так и спустя год регулярного применения. Перед введением омализумаба необходимо заранее приготовить соответствующее реанимационное оборудование и лекарственные средства, необходимые для купирования реакций гиперчувствительности. Следует проинформировать пациентов о возможности развития анафилактических реакций и обеспечить соответствующее медицинское наблюдение за больными. В случае развития у пациента выраженной реакции гиперчувствительности применение омализумаба необходимо прекратить.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов с сахарным диабетом, синдромом нарушения всасывания глюкозы-галактозы, непереносимостью фруктозы или дефицитом сахарозы/изомальтазы. Содержание сахарозы в 1 дозе омализумаба (150 мг) составляет 108 мг.

Омализумаб не следует применять для лечения острых приступов бронхиальной астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.

У пациентов с другими аллергическими заболеваниями, кроме бронхиальной астмы, безопасность и эффективность препарата не установлены.

Не изучалось применение омализумаба у пациентов с синдромом повышенного содержания IgЕ, с аллергическим бронхолегочным аспергиллезом, для профилактики анафилактических реакций, при атопическом дерматите, аллергическом рините или пищевой аллергии.

Опыт применения омализумаба у пациентов старше 65 лет ограничен. Однако данных, свидетельствующих о необходимости коррекции дозы препарата у пациентов этого возраста, нет.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Пациентам, у которых на фоне применения омализумаба возникает головокружение или другие нарушения со стороны ЦНС, следует воздержаться от управления автотранспортом или работы с механизмами в период применения препарата.

Инструкции

Источник

УДК 616.248:615.03

Г.М. ЗАЙНЕТДИНОВА1, Р.Ф. ХАКИМОВА2, Г.А. ШАМСУТДИНОВА1, Г.Р. ЗЯПБАРОВА1

1Детская республиканская клиническая больница МЗ РТ, 420064, г. Казань, Оренбургский тракт, д. 140

2Казанский государственный медицинский университет, 420012, г. Казань, у. Бутлерова, д. 49

Зайнетдинова Гульнара Мукарьямовна ― заведующая аллергологическим отделением, тел. +7-917-275-11-76, e-mail: [email protected]

Хакимова Резеда Фидаиловна ― доктор медицинских наук, профессор кафедры клинической иммунологии и аллергологии, тел. +7-937-285-75-38, e-mail: [email protected]

Шамсутдинова Галина Александровна ― врач аллергологического отделения, тел. +7-937-776-88-02, e-mail: [email protected]

Зяпбарова Гульнара Рамилевна ― врач аллергологического отделения, тел. +7-965-597-75-78, e-mail: [email protected]

Анти-IgE-терапия является патогенетически обоснованной и направлена на предупреждение острого аллергического воспаления. В статье представлен опыт лечения детей с неконтролируемой бронхиальной астмой с включением в базисную терапию препарата омализумаб. Проведен анализ клинического течения заболевания в течение 6 месяцев наблюдения. Показана положительная динамика ― достоверное уменьшение частоты госпитализаций по проводу обострения, возможность изменить объем базисной терапии (перевод на монотерапию ИГКС) без ухудшения состояния или уменьшение дозы комбинированных препаратов без отрицательной динамики клинической картины. Необходимо отметить, что положительная динамика заболевания коррелировала с достоверными изменениями скоростных показателей при исследовании функции внешнего дыхания. Побочных эффектов при введении препарата не отмечалось.

Ключевые слова: бронхиальная астма, дети, анти-IgE-антитела, омализумаб.

G.M. ZAYNETDINOVA1, R.F. KHAKIMOVA2, G.A. SHAMSUTDINOVA1, G.R. ZYAPBAROVA1

1Children Republican Clinical Hospital, 140 Orenburgskiy Trakt, Kazan, Russian Federation, 420064

2Кazan State Medical University, 49 Butlerov Str., Kazan, Russian Federation, 420012

Clinical experience with omalizumab in children with bronchial asthma

Zaynetdinova Gulnara Mukaryamovna ― Head of the Department of Allergology, tel. +7-917-275-11-76, e-mail: [email protected]1

Khakimova Rezeda Fidailovna ― D. Med. Sc., Professor of the Department of Clinical Immunology and Allergology, tel. +7-937-285-75-38, e-mail: [email protected]2

Shamsutdinova Galina Aleksandrovna ― doctor of the Department of Allergology, tel. +7-937-776-88-02, e-mail: [email protected]1

Zyapbarova Gulnara Ramilevna ― doctor of the Department of Allergology, tel. +7-965-597-75-78, e-mail: [email protected]1

Anti-IgE therapy is pathogenetically justified and aimed at prevention of acute allergic inflammation. The article presents the experience of curing children with severe bronchial asthma with Omalizumab in addition to basic therapy. The clinical course of the disease during six months of observation was analyzed. The positive dynamics was shown, including the reliable decrease in the frequency of hospitalizations for acute asthma exacerbations and a possibility to reduce the basic doses of drugs without clinical compromise. It should be highlighted that the clinical improvement of the disease course directly correlated with the reliable results of pulmonary function tests. No side effects of Omalizumab were observed.

Key words: Bronchial Asthma, children, anti-IgE therapy, omalizumab.

Согласно принятым международным согласительным документам по диагностике и лечению бронхиальной астмы (БА), долгосрочными целями при лечении заболевания являются достижение хорошего контроля симптомов и минимизация риска возникновения обострений [1]. Однако, несмотря на достигнутые успехи в лечении БА у детей, неконтролируемое течение заболевания остается серьезной проблемой клинической аллергологии. Персистирующее течение БА, отсутствие контроля симптомов на фоне адекватной базисной противовоспалительной терапии являются основанием для выявления возможных причин, которые препятствуют достижению контроля. С этой целью ребенок должен быть тщательно обследован для выявления сочетанной (аллергический ринит, синусит) и сопутствующей патологий (гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь), усугубляющей течение БА.

Известно, что в детском возрасте преобладает атопическая бронхиальная астма, в основе которой лежит патогенетический механизм гиперчувствительности немедленного типа. Центральным звеном данного типа гиперчувствительности являются IgE-антитела, с эффекторной функцией которых связано развитие аллергического воспаления и, следовательно, появление соответствующих клинических симптомов. В связи с этим, несомненно, патогенетически обоснованным является внедрение в практику препарата, представляющего собой моноклональные анти-IgE-антитела, связывающие циркулирующие в сыворотке крови IgE-антитела (омализумаб). Как показано в рекомендациях GINA (2014 г.), у больных с частично контролируемой и неконтролируемой БА эффект может быть достигнут от применения анти-IgE-терапии (что соответствует 5-й ступени терапии).

В настоящее время появились публикации отечественных и зарубежных авторов, посвященные изучению вопросов эффективности омализумаба у детей и подростков с бронхиальной астмой [2, 3, 4, 5]. В аллергологическом отделении ДРКБ МЗ РТ инновационный метод лечения с применением рекомбинантного препарата омализумаба внедрен в практику: с 08.2015 г. 6 детей (мальчики/девочки ― 5/1) в возрасте 11-14 лет с неконтролируемой БА получают омализумаб. Средний возраст начала заболевания ― 3 года 7 месяцев, средняя продолжительность течения БА ― 9 лет. У всех пациентов отмечалось сочетание БА с аллергическим ринитом и конъюнктивитом, в 50% случаев имел место атопический дерматит. При аллергологическом обследовании у всех детей подтверждена этиологическая значимость бытовой и эпидермальной сенсибилизации, при этом у 5 ― в сочетании с пыльцевой. Уровень общего IgE в сыворотке крови составлял в среднем 667 МЕ/мл (366 ― 1178 МЕ/мл). Диагноз БА установлен согласно стандартам диагностики. Пациенты находились на базисной противовоспалительной терапии комбинированными препаратами ИГКС/ ДДБА в высоких дозах, однако достичь контроля БА не удавалось, дети неоднократно госпитализировались в стационар с обострением, которое требовало включения в терапию системных глюкокортикостероидов. Учитывая отсутствие контроля на фоне терапии, пациентам был назначен омализумаб в соответствии с инструкцией по его применению в дозе 300 мг 1 раз в 4 недели. Анализ состояния пациентов в динамике через 6 месяцев от начала проводимой терапии омализумабом показал, что достоверно уменьшилась частота госпитализаций по проводу обострения, у всех пациентов отсутствовали ночные симптомы. Наряду с этим важное значение имеет возможность изменить объем базисной терапии: у 2 пациентов проведен перевод на монотерапию ИГКС без ухудшения состояния, в 3 случаях уменьшена доза комбинированных препаратов без отрицательной динамики клинической картины. Необходимо отметить, что положительная динамика заболевания коррелировала с достоверными изменениями скоростных показателей при исследовании функции внешнего дыхания.

В качестве примера клинической эффективности терапии БА с включением омализумаба приводим историю болезни пациентки К.Л., 18.08.2001 г. р., которая поступила в аллергологическое отделение с жалобами на ежедневные приступы удушья со свистящими дистанционными хрипами, в том числе ночные, приступообразный кашель, одышку, постоянную заложенность носа. Триггеры ― контакт с домашней пылью, кошкой, ОРВИ, физическая нагрузка. Из анамнеза: с 4-месячного возраста наблюдается аллергологом по месту жительства с клиническим диагнозом: атопический дерматит. Сенсибилизация к белкам коровьего молока. В течение последних 4 лет отмечаются сезонные (июнь-июль месяцы) проявления в виде покраснения и зуда глаз, слезотечения, насморка, приступообразного чихания и зуда носа. Вакцинирована по индивидуальному календарю, без реакций. Наследственность по атопии отягощена: у мамы ― атопический дерматит. Перенесенные заболевания: ОРВИ, обструктивный бронхит с частыми рецидивами в возрасте 3-6 лет. В течение 6 лет до поступления в стационар эпизодов нарушения дыхания не отмечалось, базисную терапию не получала, аллергологом не обследовалась. Ухудшение состояния спровоцировано контактом с кошкой. При поступлении состояние расценено как среднетяжелое, обусловленное дыхательной недостаточностью. Объективно: кожные покровы бледноваты, цианоза нет; периорально и в области ушных раковин гиперемия, инфильтрация, в локтевых сгибах и поколенных ямках ― инфильтрация, гиперемия, сухость, следы расчесов, трещинки, экскориации, участки лихенизации. Периферические лимфатические узлы пальпируются, не увеличены, подвижные, эластичные, не спаяны с окружающей тканью. Носовое дыхание слегка затруднено. В зеве гиперемии нет. Правильного телосложения, удовлетворительного питания. Грудная клетка умеренно вздута. Перкуторный звук с коробочным оттенком. Аускультативно: дыхание ослабленное, на выдохе выслушиваются сухие свистящие хрипы с обеих сторон. Тоны сердца ясные. Пульс ритмичный, удовлетворительного наполнения и напряжения, 88 в минуту. Живот правильной формы, мягкий, безболезненный. Печень, селезенка не увеличены.

Результаты обследования. В общем анализе крови ― эозинофилия 19%. Кислотно-щелочное состояние: PH -7,34, PCO2 -40,5 mmHg, PO2- 23,3 mmHg (снижен). Рентгенография органов грудной клетки: легочные поля повышенной прозрачности, очагово-инфильтративных изменений нет, бронхо-сосудистый рисунок усилен, деформирован в нижних отделах, корни не расширены, структура прослеживается, плевральные синусы свободны, общий поперечник сердца не увеличен, тень верхнего средостения не расширена. При исследовании функции внешнего дыхания выявлены выраженные нарушения бронхиальной проходимости: ЖЕЛ ― 88%, ФЖЕЛ ― 73%, ОФВ1 ― 65%, ОФВ1/ЖЕЛ ― 90%, ПОС ― 48%, МОС 25-42%, МОС 50-29%, МОС 75 -32%, тест с бронхолитиком положительный, что является диагностическим критерием бронхиальной астмы. Уровень общего IgE в сыворотке крови высокий (2271 МЕ/мл). Уровень специфических IgE очень высокий к эпидермальным, бытовым и пыльцевым аллергенам.

На основании клинико-анамнестических данных, результатов инструментальных, аллергологических и лабораторных исследований установлен клинический диагноз: бронхиальная астма атопическая, персистирующая, тяжелое течение. Аллергический ринит, персистирующее течение средней степени тяжести. Аллергический конъюнктивит, ремиссия. Атопический дерматит, ремиссия. Сенсибилизация к бытовым, эпидермальным, пыльцевым аллергенам. Пациентке была назначена базисная терапия комбинированным препаратом сальметерол/флутиказона пропионат (50 мкг/250 мкг по 1 дозе 2 раза в сутки).

Отсутствие эффекта от проводимой терапии, ухудшение состояния в течение последующих 6 месяцев явились основанием для включения в комплексную терапию омализумаба. На начало лечения определено содержание IgE в сыворотке крови, которое составило 734,8 МЕ/мл. Согласно критериям дозирования препарата выбрана доза 300 мг с частотой введения 1 раз в месяц. Через 1 месяц после первой инъекции отмечалась значимая положительная динамика: дневные симптомы с частотой 3-4 в день при отсутствии ночных эпизодов (рис. 1).

Рисунок 1. Динамика клинических симптомов на фоне комплексной терапии с включением омализумаба

Омализумаб в лечении бронхиальной астмы

После второй инъекции в течение месяца наблюдалось 2 дневных приступа, ночные симптомы больше не отмечались. Пациентка получила 6 инъекций омализумаба в течение 6 месяцев, через 5 месяцев от начала проведения комплексной терапии прекратились дневные симптомы, отмечались единичные приступы удушья при контакте с кошкой (не соблюдались рекомендации врача по устранению контакта с домашними животными). Анализ результатов исследования ФВД в динамике показал положительную динамику через 4 месяца от начала лечения: ОФВ1-82%, вариабельность показателя составила менее 20% в сутки, тест с бронхолитиком положительный.

Назальные симптомы в виде постоянной заложенности носа до начала лечения через месяц после 3-й инъекции также имели положительную динамику: сохранялись утренние симптомы в виде приступообразного чихания и легкой заложенности носа, которые не повторялись в другое время дня, за исключением обострения при воздействии специфических триггеров. На фоне терапии омализумабом отмечалась тенденция к улучшению кожного процесса: если до начала лечения пациентка жаловалась на периодические высыпания на коже, сопровождающиеся зудом, то через 4 месяца сохранялась сухость кожи, не требующая применения топических глюкокортикостероидов.

Таким образом, наблюдение в течение 6 месяцев показывает положительную динамику клинических симптомов у детей с неконтролируемой атопической бронхиальной астмой, получающих омализумаб. Наряду с этим наблюдается уменьшение выраженности назальных и кожных симптомов у детей в сочетании с бронхиальной астмой, аллергического ринита и атопического дерматита. Необходимо отметить хорошую переносимость и отсутствие побочных лекарственных реакций при применении препарата.

ЛИТЕРАТУРА

Global Initiative for Asthma. Workshop Report, 2014.
Соколова Л.В. Опыт длительного применения омализумаба у детей с тяжелой бронхиальной астмой / Л.В. Соколова, С.Э. Цыпленкова, Л.В. Сорокина, Ю.Л. Мизерницкий // Земский врач. ― 2011. ― №5 (9). ― С. 21-24
Куличенко Т.В. Омализумаб у детей с бронхиальной астмой: показания к применению / Т.В. Куличенко // Педиатрическая фармакология. ― 2007. ― Т. 4. ― №6. ― С. 51-55
Deschildre A. Add-on omalizumab in children with severe allergic asthma: a 1-year real life survey / A. Deschildre, C. Marguet, J. Salleron, I. Pin, JL. Rittié, J. Derelle et al. // Eur Respir J. ― 2013. ― №42. ― P. 1224-33.
Lanier B. Omalizumab for the treatment of exacerbations in children with inadequately controlled allergic (IgE-mediated) asthma / B. Lanier, T. Bridges, M. Kulus, A.F. Taylor, I. Berhane, CF. Vidaurre // J. Allergy Clin Immunol. ― 2009. ― №124. ― P. 1210-1216.

REFERENCES

Global Initiative for Asthma. Workshop Report, 2014.
Sokolova L.V., Tsyplenkova S.E., Sorokina L.V., Mizernitskiy Yu.L. Experience of prolonged use of omalizumab in children with severe asthma. Zemskiy vrach, 2011, no. 5 (9), pp. 21-24 (in Russ.).
Kulichenko T.V. Omalizumab in children with asthma: indications for use. Pediatricheskaya farmakologiya, 2007, vol. 4, no. 6, pp. 51-55 (in Russ.).
Deschildre A., Marguet C., Salleron J., Pin I., Rittié JL., Derelle J. et al. Add-on omalizumab in children with severe allergic asthma: a 1-year real life survey. Eur Respir J, 2013, no. 42, pp. 1224-33.
Lanier B., Bridges T., Kulus M., Taylor A.F., Berhane I., Vidaurre C.F. Omalizumab for the treatment of exacerbations in children with inadequately controlled allergic (IgE-mediated) asthma. J. Allergy Clin Immunol, 2009, no. 124, pp. 1210-1216.

Источник