Полиморфизм генов при астме

Обсуждается генетический компонент развития бронхиальной астмы. Гены-кандидаты расположены на хромосомах 2, 4, 7, на кластере цитокинов, на хромосоме 5 и на хромосоме 6 в области MHC.

Genetics of bronchial asthma

Authors discussed genetic component development of bronchial asthma. Candidate genes located on chromosomes 2, 4, 7, on a cluster of cytokines, on chromosome 5 and on chromosome 6 in the MHC.

Бронхиальная астма (БА) — заболевание с выраженной наследственной предрасположенностью. Дети, имеющие родственников первой линии родства с БА, имеют высокий риск развития клинических проявлений астмы [1]. Некоторые клиницисты большое внимание уделяют признакам мезенхимальной дисплазии как внешним маркерам генетических особенностей. У пациентов с БА часто встречаются множественные стигмы дисморфогенеза, патология соединительной ткани, кожные факомы. По итогам близнецовых исследований, генетический вклад в развитие БА оценивается в 30-70%.

Таблица 1.

Риск атопии у пробанда при достижении им возраста 7 лет в зависимости от наличия атопии в семейном анамнезе

Семейный анамнез	Риск развития атопии (%)
Нет атопии	10
Один из родителей страдает атопией	20
Сиблинги страдают атопией	35
Оба родителя страдают атопией, но разными вариантами	42
Оба родителя страдают атопией, клиническая форма идентична	75

БА — типичное заболевание мультифакториальной природы, развитие которого определяется взаимодействием наследственных факторов (мутаций или сочетаний аллелей) и факторов среды.

В последние годы генетические исследования при астме ведутся по нескольким направлениям: выявление вариантов генов, которые могут предсказать ответ на терапию, выявление вариантов генов, которые связаны с развитием болезни и играющих решающую роль в патофизиологии заболевания.

Верифицированы несколько групп генов-кандидатов, которые важны в развитии БА.

Гены атопии или гуморального иммунного ответа локализованы в участках хромосомы 5q24-33 и содержат кластер семейства генов цитокинов (IL-4, IL-5, IL-13, IL-3, GM-CSF), ответственный за развитие реакций немедленного типа (IgE-опосредованных реакций). IL-4, IL-13 экспрессируются Th-2 лимфоцитами и способствуют переключению В-клеток на синтез IgE. IL-5 и GM-CSF — цитокины, обеспечивающие созревание, выживание и хемотаксис эозинофилов. К этой группе также относят HLA-DR (гены молекул II класса МНС) — важные молекулы, участвующие в презентации антигена. Имеющиеся сегодня данные свидетельствуют, что полиморфизм генов интерлейкинов и их рецепторов является важным генетическим фактором возникновения БА и атопии [2, 3].

Гены рецепторных молекул (IL-4Rα, FcεRI β, ADRβ2). IL-4Rα — альфа цепь рецептора IL-4. Mitsuyasu et al. [4] сообщили о полиморфном варианте гена Ile50Val IL-4Rα цепи, наличие которого повышает синтез IgE и является одним из определяющих наследственных факторов возникновения атопической формы заболевания. В 17% случаев замена одного аминокислотного остатка (изолейцина лейцином в позиции 181) в гене, кодирующем β-субъединицу высокоаффинного рецептора к IgE (FcεRI β), приводит к развитию бронхиальной астмы. Однако аналогичные исследования, проведенные в Италии и Японии, такой закономерности не выявили.

Продукт ADRβ2 (гена β2-адренергического рецептора; 11q13) контролирует лабильность бронхов. Установлен полиморфизм гена ADRβ2 (Arg16Gly и Glu27Gln), определяющий повышенную вероятность развития тяжелой бронхиальной астмы. Более того, больные гомозиготные по этим вариантам гена быстро теряют чувствительность к β2-агонистам и требуют лечения гормональными препаратами [5]. Это является одним из достижений в фармакогенетике БА. Причем ген рецептора IL-4 (IL4RA) и ген, кодирующий β-субъединицу высокоаффинного рецептора к IgE (FcεRI β), могут быть отнесены к генам атопии, а ген ADRβ2 — к генам бронхиальной гиперреактивности.

Южнокорейскими учеными [6] выявлены 2 полиморфных гена CRTH2, экспрессирующихся на поверхности эозинофилов, с однонуклеотидными заменами -466T>C и -129C>A, которые тесно связаны с инфильтрацией эозинофилами дыхательных путей у больных с аспирин-индуцированной БА. Гены факторов транскрипции — STAT6, JAK1, JAK3 [7] ассоциированы с наличием БА. Последний мета-анализ объединил результаты 11 исследований [8]. Выявлены хромосомные регионы, содержащие ведущие гены восприимчивости к БА, при использовании самых строгих статистических критериев. К ним относятся 6p22.3-p21.1 (гиперактивность бронхов), 5q11.2-q14.3 и 6pter-p22.3 (концентрация общего IgE), 3p22.1-q22.1, и 17p12-q24.3 (положительный кожный тест). Однако никакой преобладающей ассоциации среди указанных регионов не обнаружено, что объясняет гетерогенность болезни и вариабельность диагноза в разных популяциях разных стран.

Признано, что многочисленные гены взаимодействуют между собой при БА и атопии, повышая или уменьшая риск развития болезни. При наличии генов, кодирующих IL-13 и IL-4RA (обе ключевые молекулы в Th-2 сигнализации), выявлен в 2,5 раза больший риск развития БА, чем у индивидуумов с наличием одного гена. Исследование четырех генов показало, что комбинация определенного однонуклеотидного полиморфизма (SNPs) в IL-13, IL-4, IL4RА, и STAT 6 сопровождается 16,8-кратным увеличением риска БА. Эти сведения указывают на значение изучения взаимодействия генов при сложных болезнях и объясняют их роль в развитии и прогрессировании болезни.

Имеется предположение, что эндогенная БА — аутоиммунное заболевание, опосредованное аутоантителами к эпителиальному антигену. Не исключено, что появление аутоантител связано с генетически обусловленным дефицитом антиоксидантной системы. Свободные радикалы способны превращать макромолекулы в аутоантигены. На их возникновение иммунная система отвечает выработкой специфических аутоантител. В организме запускается аутоиммунный процесс, который в конечном итоге и приводит к БА. В этой связи относительно недавно обнаружена субпопуляция T-хелперов, названная Th17 [9], играющая значимую роль при аутоиммунных заболеваниях.

IL-17 является эффекторным цитокином, который продуцируют Th17 клетки, и его повышенная концентрация выявлена в слюне больных БА [10]. Однако имеются исследования [11] о варианте гена IL-17, His161Arg, который ассоциирован с протективным эффектом при астме. В 2009 году обнаружены новые гены восприимчивости к БА, не связанные с иммунной системой. Полиморфизм генов хитиназы и хитиназоподобных белков CHIT1, CHIA, CHI3L1 сочетается с риском БА.

Относительно недавно был охарактеризован первый позиционно клонированный ген астмы ADAM33 [12] на хромосоме 20p13. Анализ 135 однонуклеотидных полиморфизмов в 23 из них показал наиболее существенную ассоциацию заболевания с вариантом гена ADAM33, который кодирует металлопротеазу, играющую важную роль в функционировании гладких мышц бронхов и фибробластов легкого. Эти данные свидетельствуют о важной роли ADAM33 в ремоделировании дыхательных путей. В настоящее время роль этих генетических вариаций, связанных с восприимчивостью к астме, подтверждена в Саудовской Аравии, Китае [13]. В локусе хромосомы 1q31 в 2010 году был идентифицирован ген DENND1B, который экспрессируется натуральными киллерами и дендритными клетками, кодирует белок, взаимодействующий с рецептором фактора некроза опухоли, и связан с развитием БА [14].

Читайте также: Критерии мсэ при астме

Гены-модификаторы (GSTM1, GSTT1, CYP2E1, NAT2, SLC11A1). На сегодняшний день известно, что в патологии БА принимают участия белковые продукты генов системы детоксикации ксенобиотиков. Недавними исследованиями Сардарян И.С. [15] изучены фенотипические особенности БА при аллельном полиморфизме генов глутатион-S-трансферазы Т1 (GSTT1), глутатион-S-трансферазы М1 (GSTM1), ангиотензин превращающего фермента (ACE), эндотелиальной синтазы оксида азота (eNOS). Выявлено, что ассоциация генотипов GSTT1-GSTM1‑ повышает в 5 раз риск развития БА у детей по сравнению с популяцией. У детей при функционально активном генотипе GSTT1+GSTM1+ в ассоциации с полиморфизмом II по гену АСЕ риск развития БА снижается в 7 раз, что позволяет считать данную ассоциацию генотипов протективной.

В заключение можно указать, что к развитию астмы причастны много генов, расположенных на разных хромосомах. Прежде всего это генный комплекс HLA на 6-й хромосоме. Кроме того, с развитием БА связаны:

локусы 2 pter*
2q6 (реакция на домашних клещей)
2q33 (CD28; белок, связывающий инсулиноподобный фактор)
3p24.2-p22 (С-С рецептор хемокина)*
4q35 (интерферонорегулирующий фактор-2)*
5q15 (ген не идентифицирован)
5q23-q33 (IL-3; IL-4; IL-5; IL-9; IL-13; глюкокортикоидный рецептор)**
5q31 (гены регуляции IgE). В непосредственной близости расположены гены бронхиальной гиперреактивности и адренергических b2 рецепторов
6p21.1-p23 (HLA, фактор некроза опухолей α)*
7р15.2 (Т-клеточный рецептор G, IL-6)*
9q31.1 (тропомиозин связывающий белок)*
11р15 (ген не идентифицирован)
11q13 (ген b-цепи высоко аффинного IgE рецептора, триггер аллергических реакций на мастоцитах, передается по материнской линии, отцовский «импринтинг» вероятен)**
12q (синтаза оксида азота)
12q14-q24.33 (сигнальный кондуктор и активатор транскрипции 6; интерферон γ; фактор стволовых клеток; инсулин-подобный фактор роста 1; лейкотриен А4 гидролаза; β субъединица ядерного фактора Y; В-клеточный транслокационный ген 1)**
13q14.3-qtep (трансляционно контролируемый протеин-1 опухоли)*
16q22.1-q24.2 (ген не идентифицирован)
17p11.1-q11.2 (хемокиновый кластер)
19q13 (CD22)
21q21 (ген не идентифицирован)
Xq28/Yq28 (рецептор IL-9)

—————————————————

Примечание:

* — общие гены с атопией; ** — общие гены с атопией и атопическим дерматитом

Данный перечень генов, ответственных за развитие БА, не полон. Не упомянуты гены, участвующие в ремоделировании дыхательных путей, гетерогенна и гиперреактивность дыхательных путей. Все это делает понятным клинический полиморфизм заболевания.

Будет ли возможно в будущем предсказать развитие БА, базируясь на генетическом тестировании? Предсказующая величина тестирования единственного гена при полигенном наследовании болезни очень ограничена как для диагностики, так и в профилактических целях. В будущем прогноз астмы, возможно, будет основываться на оценке комплекса генов, персональных факторов и факторов риска окружающей среды, вместе содействующих развитию, персистенции, прогрессированию или ремиссии БА [16, 17].

Ю.И. Будчанов, В.М. Делягин

Тверская государственная медицинская академия

Федеральный научно-клинический центр детской гематологии, онкологии и иммунологии, г. Москва

Будчанов Юрий Иванович — кандидат медицинских наук, доцент кафедры клинической иммунологии с аллергологией Тверской государственной медицинской академии.

Литература:
1. Burr M., Merrett T., Dunstan F., Maguire M. The development of allergy in high-risk children // Clinical and Experimental Allergy, 1997. — v. 27. — Р. 1247-1252.
2. Фрейдин М.Б., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Вклад полиморфизма генов интерлейкинов в изменчивость количественных факторов риска атопической бронхиальной астмы // Мед. генетика, 2003. — Т. 2. — № 3. — С. 130-135.
3. Фрейдин М.Б., Брагина Е.Ю., Огородова Л.М., Пузырев В.П. Генетика атопии: современное состояние. // Вестник ВОГиС, 2006. — Том 10. — № 3 — С. 492-503.
4. Mitsuyasu H., Izuhara K., Mao X.-Q. et al. Ile50Val variants or IL4Ra upregulates IgE synthesis and associates with atopic asthma // Nat. genet., 1998. — v. 19. — Р. 119-120.
5. Wechsler M., Lehman E., Lazarus S. et al. National Heart, Lung and Blood Institute’s Asthma Clinical Research Network. beta-Adrenergic receptor polymorphisms and response to salmeterol //American Journal Respir. Crit. Care Medicine, 2006. — v. 173. — P. 519-526.
6. Palikhe N., Kim S-H., Cho B-Y. et al. Genetic variability in CRTH2 polymorphism increases eotaxin-2 levels in patients with aspirin exacerbated respiratory disease // Allergy, 2010. — v. 65. — Р. 338-346.
7. Moller M., Gravenor M., Roberts S. et al. Genetic haplotypes of Th-2 immune signalling link allergy to enhanced protection to parasitic worms. // Human Molecular Genetics, 2007. — v. 16. — Р. 1828-1836.
8. Denham S., Koppelman G, Blakey J. et al. Meta-analysis of genome-wide linkage studies of asthma and related traits // Respir. Research, 2008. — v. 9. — р. 38.
9. Weaver C., Hatton R., Mangan P., Harrington L. IL-17 family cytokines and the expanding diversity of effector T cell lineages // Annual Revy Immunology, 2007. — 25. — Р. 821-852.
10. Bullens D., Truyen E., Coteur L. et al. IL-17 mRNA in sputum of asthmatic patients: linking T cell driven inflammation and ranulocytic influx? // Respir. Res., 2006. — v. 7. — Р. 135.
11.   Kawaguchi M., Takahashi D., Hizawa N. et al. IL-17F sequence variant (His161Arg) is associated with protection against asthma and antagonizes wild-type IL-17F activity // Journal of Allergy and Clinical Immunology, 2006. — v. 117. — Р. 795-801.
12.   Van Eerdewegh P., Little R., Dupuis J. et al. Association of the ADAM33 gene with asthma and bronchial hyperresponsiveness // Nature, 2002. — v. 418. — Р. 426-430.
13.   Bazzi M., Al-Anazi M., Al-Tassan N.A. et al. Genetic variations of ADAM33 in normal versus asthmatic Saudi patients // https://biotechcentersa.org/asthma-genetics/.
14.   Sleiman P., Flory J., Imielinski M. et al. Variants of DENND1B associated with asthma in children // New England Journal of Medicine, 2010. — v. 362. — Р. 36-44.
15.   Сардарян И.С. Фенотипические особенности бронхиальной астмы у детей при различных аллельных полиморфизмах генов «предрасположенности» (GSTТ1, GSTМ1, ACE, eNOS) / Автореф. дисс. к.м.н. — СПб, 2009. — 22 с.
16.   Koppelman G., te Meerman G., Postma D. Genetic testing for asthma // Eur. Respir. J., 2008. — v. 32. — Р. 775-782.
17.   Postma D., Koppelman G. Genetics of asthma: where are we and where do we go? // The Proceedings of the American Thoracic Society, 2009. — v. 6. — Р. 283-287.

Источник

Введение Бронхиальная астма (БА) — это хроническое аллергическое заболевание бронхов. Известно, что к развитию БА имеет отношение большое число генов. В настоящее время генетические исследования при БА направлены на выявление вариантов генов, которые могут предсказать ответ на терапию, выявление вариантов генов, которые связаны с развитием болезни (оценка риска) и играют решающую роль в патофизиологии заболевания, оценку тяжести заболевания [1, 2, 4, 6, 8, 13, 16, 19]. Исследования молекулярно-генетических основ БА позволили установить важную роль полиморфизма многих генов, в том числе генов интерлейкинов и их рецепторов (IL4, IL5, IL4RA и др.), гена В-субъединицы высокоаффинного рецептора к IgE (FCERIB), гена β2-адренергического рецептора (ADRB2) в подверженности людей к развитию этого заболевания [4, 5, 12, 17, 18]. Прогноз БА должен основываться на оценке комплекса генов, персональных факторов и факторов риска окружающей среды, вместе содействующих ее развитию, персистенции, прогрессированию или ремиссии. β2-адренергический рецептор локализован на гладкомышечных клетках бронхов, нейтрофилах, эозинофилах и макрофагах. Стимуляция этого рецептора β2-агонистами и циркулирующими катехоламинами приводит к дилатации дыхательных путей, поэтому β2-агонисты широко применяются в терапии БА [14, 15, 20]. Изменение функциональной активности рецептора зафиксировано у экспериментальных животных и у людей с тяжелой БА [4, 5]. Он играет важную роль в контрактильности дыхательных путей, поэтому мутации кодирующего его гена могут вносить вклад в развитие астмы [6, 13, 15]. Ген β2-адренергического рецептора (ADRB2) относится к генам рецепторных молекул, контролирующих лабильность бронхов. В кодирующей части гена ADRB2, расположенного на хромосоме 5q31, выявлены 9 полиморфизмов, 3 из которых (Argl6Gly, Gln27Glu, Thrl64Ile) изменяют функциональные особенности рецептора, ассоциированы с астматическими фенотипами и эффективностью терапии β2-адреномиметиками. Arg16Gly — международный код полиморфизма: rs1042713. Названия полиморфизма: A46G, Arg16Gly (замена нуклеотида аденина на гуанин, приводящая к замене аминокислоты аргинина на глицин в белке). Частота встречаемости мутантного варианта гена в европейской популяции — 37-41 %. Gln27Glu — международный код полиморфизма: rs1042714. Названия полиморфизма: C79G, Gln27Glu (замена нуклеотида цитозина на гуанин, приводящая к замене аминокислоты глутамина на глутаминовую кислоту в белке). Частота встречаемости мутантного варианта гена в европейской популяции — 24-30 %. Больные, гомозиготные по этим вариантам гена, быстро теряют чувствительность к β2-агонистам и нуждаются в гормональных препаратах. В то же время установлено, что Gly16-форма рецептора существенно быстрее деградирует при действии β-адреномиметиков по сравнению с Arg16 и ассоциирована с ночной БА. Именно поэтому полагают, что больные БА, получающие терапию препаратами этой группы, быстро становятся нечувствительными к ней и нуждаются в лечении глюкокортикоидами. Сходные данные получены и для Glu27 — эта форма рецептора более устойчива к действию β-адреномиметиков, поэтому больные БА, гомозиготные по Glu27, отличаются пониженной чувствительностью дыхательных путей к метахолину [8]. Замену Thrl64Ile при БА наблюдают очень редко, в то время как при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) по результатам Copenhagen general population study было выявлено, что генотип Thr164/Ile164 ассоциирован со сниженной легочной функцией и повышенным риском развития этой патологии в общей популяции [7]. Следует отметить, что частоты «патологических» мутаций ADRB2 у больных БА и здоровых индивидов, по данным литературы, существенно не отличаются, кроме того, у здоровых лиц с фенотипами Glyl6 и Glu27 легочная функция нормальна [1]. Цель исследования — определение семейного полиморфизма гена ADRB2 у детей Приволжского федерального округа России (г. Пермь) с установленным диагнозом бронхиальной астмы. Материалы и методы исследования Проведено одномоментное поперечное исследование 44 детей в возрасте от 3 до 18 лет с установленным диагнозом БА. Средний возраст составил 8,78 ± 4,16 г. Из них девочек — 23 %, мальчиков — 77 %. Распределение по тяжести течения БА: 95,5 % — легкое, 4,5 % — среднетяжелое. Сорок детей обследовались в паре с одним из родителей, имеющих аллергические заболевания, а в случае отсутствия аллергии — в паре с матерью (85 % — в паре с матерями, 15 % — с отцами). Для сравнения использовали 58 практически здоровых детей города Перми, обследованных в центре здоровья МУЗ «Городская детская поликлиника № 2». Средний возраст — 6,05 ± 3,5 г. Мальчики составили 59 %, а девочки — 41 %. На момент осмотра дети не имели жалоб на кожные высыпания, кашель, одышку. Из анамнеза известно, что у детей отсутствовали аллергические кожные и респираторные заболевания. Условия: исследование проводилось в 2013 г. на базе пульмонологического отделения городской детской клинической больницы № 15. Согласно Хельсинской декларации Всемирной медицинской ассоциации всем родителям было предоставлено информированное согласие на обследование ребенка, которое было ими подписано. Критерии исключения: дети с неустановленным диагнозом бронхиальной астмы, с рецидивирующим обструктивным бронхитом. Сбор образцов крови осуществляли на фильтровальную бумагу для определения двух полиморфизмов в гене ADRB2 у детей с БА в период обострения и ремиссии и у одного из родителей ребенка. В ходе обследования пациентов были заполнены анкеты со слов родителей, проанализированы амбулаторные карты, истории болезни, изучены лабораторные данные. Проводился забор крови из пальца, осуществлялся физикальный осмотр с изучением функции внешнего дыхания (ФВД). Определение двух полиморфизмов в гене ADRB2 Arg16Gly и Gln27Glu осуществлялось в лаборатории ЗАО «Синтол» (г. Москва) методом полимеразной цепной реакции в реальном времени на оборудовании Real-time CFX96 C1000 Touch, Bio-Rad. Объектом исследования послужили образцы крови на фильтровальной бумаге. Статистическую обработку полученных результатов осуществляли при помощи программы Statistica 10.0. Статистическую значимость различий долей различных вариантов генетического полиморфизма в группах больных бронхиальной астмой и практически здоровых изучали с использованием критерия χ2 Пирсона. Результаты и их обсуждение У 45,5 % детей с БА при изучении полиморфизма Arg16Gly выявлена мутация гена, гетерозиготный вариант гена — у 36,4 %, вариант нормы — у 18,1 %. У практически здоровых детей чаще встречался гетерозиготный вариант (51,7 %), потом вариант с мутацией гена (25,9 %) и вариант нормы — 22,4 %. При изучении полиморфизма Gln27Glu у 27,2 % детей с БА выявлена мутация гена, гетерозиготный вариант — у 36,4 %, вариант нормы — у 36,4 %. У практически здоровых детей чаще встречался вариант нормы (46,6 %), гетерозиготный вариант — 44,8 %, вариант с мутацией — 8,6 % (табл. 1). По нашим данным, у детей с БА по сравнению с практически здоровыми детьми достоверно чаще в полиморфизме Arg16Gly и Gln27Glu встречается вариант с мутацией в гене. Мутация одновременно Arg16Gly и Gln27Glu выявлена у 27,3 %. Характерно, что мутация полиморфизма Gln27Glu как у больных БА, так и у практически здоровых отдельно от Arg16Gly не встречается. Таблица 1 Распределение генотипов гена ADRB2 у детей с БА города Перми в сравнении с детьми без аллергии Вариант Дети с БА (п = 44) Здоровые (п = 58) абс. % абс. % Arg16Gly AA (норма) 8 18,1 13 22,4 AG (гетерозигота) 16 36,4 30 51,7 GG (мутация) 20 45,5* 15 25,9 Gln27Glu AA (норма) 16 36,4 27 46,6 AG (гетерозигота) 16 36,4 26 44,8 GG (мутация) 12 27,2** 5 8,6 Примечание: * р < 0,0320 (критерий Фишера), ** р < 0,0079 (критерий Фишера). Частота встречаемости мутационных вариантов гена ADRB2 жителей города Перми (Arg16Gly — 45,5 %, Gln27Glu — 27,2 %) сопоставима с частотой встречаемости в европейской популяции (Arg16Gly — 37-41 %, Gln27Glu — 24-30 %), но отличается от показателей в азиатской популяции (Arg16Gly — 73 %, Gln27Glu — 52,3 %) [10]. Зависимости тяжести течения БА от полиморфизма гена Arg16Gly и Gln27Glu не было установлено, как и авторами приведенного выше исследования. При сравнении результатов распределения генотипов гена ADRB2 у детей с БА с практически здоровыми детьми города Перми отмечается, что у каждого второго ребенка с БА в полиморфизме Arg16Gly встречается вариант с мутацией, у практически здоровых — у каждого третьего. Говоря о полиморфизме Gln27Glu, отметим, что мутация в гене у детей с БА отмечается в 3 раза чаще, чем у практически здоровых. Достоверно установлено, что причиной обострения БА у 64 % (n = 12) детей с мутациями гена является контакт с аллергеном, у 36 % (n = 8) обострение возникает на фоне острой респираторной вирусной инфекции, у детей без мутации — 32 % (n = 7) и 68 % (n = 17) соответственно (p = 0,0398 по критерию χ2 Пирсона). При изучении полиморфизма Arg16Gly наиболее часто встречалась комбинация мутации в гене и у ребенка, и у родителя (27,5 %), чаще в паре с матерями (91 %). Вариант комбинации в паре AA (родитель) и AG (ребенок) — 20 %, AG (родитель) и GG (ребенок) — 17,5 %. Отсутствие мутаций в парах наблюдалось у 10 % обследованных (табл. 2). При изучении варианта Gln27Glu наиболее часто встречалась комбинация CC (родитель) и CC (ребенок) — 25 % (p < 0,01 по критерию Z, р = 0,005 по критерию Мак Мара). У 12,5 % обследуемых мутация наблюдалась одновременно у ребенка и родителя, чаще в паре с матерями (80 %) (табл. 3). Мутация обоих вариантов полиморфизма отмечается у 12,5 % пар (наиболее часто в паре с матерью — 80 %), мутация отсутствует у — 10 %. Мутация в паре в 2 раза чаще встречается по полиморфизму Arg16Gly. Таким образом, семейный характер полиморфизма гена ADRB2 прослеживается у 27,5 % обследуемых. Следует отметить, что мы смотрели детей в паре с одним из родителей, имеющих признаки аллергического заболевания, возможно, при обследовании обоих родителей эта цифра могла бы быть выше. По результатам нашего исследования большинство мутаций гена ADRB2 возникают de novo. Таблица 2 Распределение комбинаций варианта Arg16Gly у детей города Перми с БА в паре с одним из родителей Генотип у родителя Генотип у ребенка Общее количество (n = 40) абс. % GG (мутация) GG (мутация) 11 27,5* AA (норма) AG (гетерозигота) 8 20 AG (гетерозигота) GG (мутация) 7 17,5 GG (мутация) AG (гетерозигота) 5 12,5** AA (норма) AA (норма) 4 10 AG (гетерозигота) AA (норма) 4 10 AG (гетерозигота) AG (гетерозигота) 1 2,5* Примечание: * р < 0,01 по критерию Z; **p = 0,005 по критерию Мак Мара. Таблица 3 Распределение комбинаций варианта Gln27Glu у детей города Перми с БА в паре с одним из родителей Генотип у родителя Генотип у ребенка Общее количество (n = 40) абс. % CC (норма) CC (норма) 10 25* CC (норма) CG (гетерозигота) 6 15 CG (гетерозигота) GG (мутация) 6 15 GG (мутация) GG (мутация) 5 12,5 CG (гетерозигота) CC (норма) 5 12,5 CG (гетерозигота) CG (гетерозигота) 4 10 GG (мутация) CG (гетерозигота) 3 7,5 GG (мутация) CC (норма) 1 2,5* Примечание: * p < 0,01. Ряд исследователей полагает, что частоты «патологических» мутаций ADRB2 у больных БА и здоровых индивидов существенно не отличаются, кроме того, у здоровых лиц с фенотипами Glyl6 и Glu27 легочная функция нормальна, а бронхиальная гиперреактивность отсутствует, поэтому маловероятно, что эти мутации являются непосредственной причиной БА [9]. Продолжение исследования семейного полиморфизма гена ADRB2 может помочь в установлении факторов риска и прогноза БА у детей. Выводы 1. Мутация в гене ADRB2 у детей с БА встречается чаще, чем у практически здоровых: в 2 раза по Arg16Gly и в 3 раза по Gln27Glu. 2. У трети детей с БА встречается одновременно мутация обоих полиморфизмов, причем мутация полиморфизма Gln27Glu всегда в комбинации с мутацией полиморфизма Arg16Gly как у детей с БА, так и у практически здоровых. 3. Причиной обострения БА в группе детей с мутациями гена чаще является контакт с аллергеном, а у детей без мутации — респираторные инфекции. 4. Семейный характер полиморфизма гена ADRB2 прослеживается у 27,5 % детей с БА, мутация обоих полиморфизмов в парах встречается в 12,5 % случаев, наиболее часто в паре с матерями (80 %), большинство мутаций гена ADRB2 возникают de novo.

Источник