Причины госпитализации при бронхиальной астме

Дыхательная система человека устроена подобно дереву: воздух проходит из трахеи бронхи, сначала в крупные, а затем во все более мелкие (мелкие бронхи называются бронхиолами) и потом уже попадают в альвеолы, откуда кислород уже и всасывается в кровь.

Бронхиальная астма — это заболевание, в основе которого лежит повышенная чувствительность бронхов к различным раздражителям (в частности, аллергенам). В ответ на действие этих раздражителей развивается сужение (обструкция) бронхов. Этот процесс обусловлен несколькими причинами: повышением тонуса бронхов, избыточного отделяемого в просвет бронхов и их воспаления. При астме приступы чаще всего возникают эпизодически, например после контакта с раздражителем. При тяжелой астме обструкция бронхов часто сохраняется и между приступами. 

Одно из наиболее опасных осложнений бронхиальной астмы — астматический статус — угрожающий жизни приступ, не поддающийся обычному лечению. Такие пациенты нуждаются в немедленной госпитализации в отделение реанимации. 

Бронхиальная астма — очень распространенное заболевание, ею страдает примерно 5% населения. Среди детей распространенность астмы еще выше, во многих случаях у детей она проходит. Бронхиальная астма у взрослых — это хроническое заболевание, требующее постоянного лечения под руководством специалиста. 

Большую роль в возникновении астмы играет наследственность: если один из родителей страдает астмой, то вероятность того, что она возникнет у ребенка составляет почти 50%, а если оба — 65%.

Виды астмы

У многих больных бронхиальной астмой вырабатываются антитела к одному или нескольким аллергенам. Эта форма получила название аллергической бронхиальной астмы. Она нередко сочетается с кожными болезнями (нейродермитом) и аллергическим ринитом (насморком). Аллергическую бронхиальную астму называют еще экзогенной, в противоположность эндогенной бронхиальной астме, в развитии которой не играют роль ни предрасположенность к аллергии, ни аллергены из окружающей среды. 

Аллергическая бронхиальная астма обычно развивается в детском и молодом возрасте. К самым частым аллергенам относятся пыльца, плесневые грибы, тараканы, домашняя пыль и эпидермис (внешний слой кожи) животных, особенно кошек.

Пищевые аллергены бывают причиной астмы гораздо реже, чем воздушные, но некоторые продукты и пищевые добавки могут провоцировать тяжелые приступы. Нередко у больных бронхиальной астмой обнаруживают рефлюкс-эзофагит (заброс кислого содержимого желудочка обратно в пищевод), и его лечение может уменьшить тяжесть бронхиальной астмы.

При бронхиальной астме повышена чувствительность дыхательных путей к целому ряду раздражителей, в том числе к холодному воздуху, парфюмерии, дыму. Приступ удушья могут спровоцировать тяжелая физическая нагрузка и учащенное, избыточное дыхание (вызванное смехом или плачем). 

Лекарственные средства служат причиной примерно 10% приступов бронхиальной астмы. Самый частый вид лекарственной астмы — аспириновая астма. Непереносимость аспирина и других нестероидных противовоспалительных средств обычно развивается в 20—30 лет.

Приступ бронхиальной астмы могут спровоцировать бета-адреноблокаторы (пропранолол, метопролол, тимолол), в том числе те, которые входят в состав глазных капель.

Жалобы

Основные жалобы — одышка (ощущение удушья, нехватки воздуха), кашель, свистящее дыхание. 

Одышку периодически то нарастает, то уменьшается. Нередко она усиливается ночью, и может выясниться, что появилась она после острого респираторного заболевания (простуды) или вдыхания какого-либо раздражающего вещества. Хотя при обструкции бронхов сопротивление воздушному потоку усиливается на выдохе, больные обычно жалуются на затруднение вдоха (что вызвано усталостью дыхательных мышц). 

Кашель иногда бывает единственной жалобой, тогда подтвердить диагноз помогает исчезновение или ослабление его после назначения бронходилататоров (средств, расширяющих бронхи). Появление кашля с мокротой во время приступа предвещает его окончание. Приступ астмы обычно развивается в течение 10—30 минут после контакта с аллергеном или раздражающим веществом. 

Диагностика

Основной метод диагностики бронхиальной астмы — спирометрия (исследование функции внешнего дыхания). Спирометрия заключается в том, что пациент совершает форсированный (усиленный) выдох в аппарат, и тот рассчитывает основные параметры дыхания. К главным из них относятся объем форсированного выдоха за 1-ю секунду и пиковая объемная скорость. Спирометрия почти обязательно включает в себя и исследование реакции на бронходилататоры: для этого пациенту дают сделать несколько (обычно четыре) вдоха сальбутамола или иного бронходилататора быстрого действия и проводят спирометрию повторно.

Спирометрию необходимо проводить и для контроля за ходом лечения астмы: необходимо ориентироваться не только на наличие или отсутствие жалоб на фоне лечения, но и на объективные показатели, которые дает спирометрия. Существуют несложные приборы (пикфлуометры) для самостоятельного использования больными астмой.

В межприступный период функция легких может быть нормальной; иногда в этих случаях проводят провокационные пробы, обычно с метахолином. Отрицательная проба с метахолином исключает бронхиальную астму, но положительная — еще не подтверждает этот диагноз. Проба с метахолином положительна у многих здоровых людей; она может быть положительной, например, в течение нескольких месяцев после респираторной вирусной инфекции.

Рентгенография грудной клетки обязательна при тяжелых приступах, так как позволяет выявить скрытые осложнения, требующие немедленного лечения. 

Лечение

Лечение назначают в соответствии с тяжестью и длительностью заболевания. Течение бронхиальной астмы предсказать невозможно, и ее лечение требует от врача индивидуального подхода к каждому больному. Показано, что частота госпитализаций ниже среди тех больных, за которыми тщательно наблюдают и которых обучают правильно применять лекарственные средства.

Форма назначения противоастматических препаратов бывает разной: широко используют ингаляторы (индивидуальные и компрессорные — так называемые небулайзеры) и турбухалеры (для вдыхания порошкообразных препаратов). Преимущество ингаляционного введения в сравнении с пероральным (внутрь) и парентеральным (внутривенно) путями введения состоит в том, что в легких достигается более высокая концентрация препарата, а число побочных эффектов минимально. Иногда целесообразно назначить лекарственное средство именно внутрь или реже парентерально, так как эти пути введения позволяют препарату достичь тех участков легких, в которые не может проникнуть аэрозоль из-за тяжелого бронхоспазма и закупорки бронхов мокротой.

Широко применяют ингаляционные бета-адреностимуляторы, в том числе сальбутамол, тербуталин, битолтерол и пирбутерол. Эти препараты действуют дольше, чем их предшественники, и реже вызывают сердечно-сосудистые осложнения. Самым продолжительным действием обладает сальметерол. Его можно использовать для профилактики ночных приступов. Однако эффект сальметерола развивается медленно, и препарат не подходит для лечения приступов. 

Есть опасение, что к адреностимуляторам развивается привыкание. И хотя этот процесс воспроизводится в эксперименте на лабораторных животных, клиническое значение привыкания пока не ясно. В любом случае возникшая у больного потребность в более частом применении препарата должна побудить пациента немедленно обратиться к своему врачу, так как может быть признаком перехода астмы в более тяжелую форму и необходимости в дополнительном лечении. Раньше ингаляционные адреностимуляторы рекомендовали применять регулярно (например, по 2 вдоха 4 раза в сутки), но ввиду частых сердечно-сосудистых осложнений и привыкания в настоящее время при легком течении бронхиальной астмы допускается более редкое применение, а также применение по необходимости. 

Ингаляционные глюкокортикоиды широко применяют при бронхиальной астме. Они предназначены для достижения максимального местного эффекта при минимальном всасывании и наименьших осложнениях. Их можно использовать для отмены глюкокортикоидов после длительного приема, для ослабления зависимости от адреностимуляторов и уменьшения частоты приступов при физической нагрузке. Кандидозный стоматит можно устранить или предупредить, если тщательно полоскать рот после вдыхания препарата. Следует иметь в виду, что ингаляционные глюкокортикоиды не дают быстрого эффекта. Для того чтобы состояние стало улучшаться, их надо регулярно применять в течение нескольких недель, а чтобы добиться максимального эффекта — в течение нескольких месяцев.

Метилксантины (теофиллин, эуфиллин) для лечения бронхиальной астмы в настоящее время почти не используют.

Антагонисты лейкотриенов — препараты, блокирующие лейкотриеновые рецепторы (зафирлукаст, монтелукаст), как правило, применяют при легком или среднетяжелом течении астмы, обычно в комбинации с другими препаратами. 

Ингаляционные M-холиноблокаторы (например, ипратропия бромид) применяют главным образом при хроническом обструктивном бронхите, но в ряде случаев — и при бронхиальной астме. 

При бронхиальной астме, обусловленной аллергией на клещей и отдельные виды пыльцы, в отсутствие помощи от обычного медикаментозного лечения может помочь десенсибилизация, хотя наиболее эффективна она все-таки при аллергическом рините.

Определение понятия
и степени тяжести обострения астмы
Согласно определению GINA [1], обострение БА (острая БА) представляет собой эпизоды выраженных проявлений БА: нарастающей одышки, кашля, свистящих хрипов, заложенности в груди или какой-либо комбинации перечисленных симптомов. Могут развиваться дыхательный дистресс и острая дыхательная недостаточность. Для обострения БА характерно снижение объемной скорости потока выдыхаемого воздуха, которое можно определить, исследуя функцию легких по снижению пиковой скорости выдоха (ПСВ) или объему форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1). В совместном документе Европейского респираторного сообщества (ERS) и Американского торакального сообщества (ATS) [2], посвященном определению контроля и обострений БА в клинических исследованиях и реальной клинической практике, предлагается выделять тяжелое и среднетяжелое обострения БА.
Тяжелое обострение определяют как событие, требующее немедленных действий от врача в отношении пациента, для того чтобы предотвратить развитие острой дыхательной недостаточности и смерть. Тяжелое обострение подразумевает применение системных глюкокортикостероидов (ГКС) (пероральных или парентеральных форм), или увеличение поддерживающей дозы ГКС по крайней мере в течение 3 дней, и/или госпитализацию, или обращение за неотложной помощью для назначения системных ГКС.
Среднетяжелое обострение БА определяют как событие, причиняющее беспокойство пациенту и требующее изменения терапии, но не являющееся тяжелым. При среднетяжелом обострении отмечаются нарастание симптомов, в т.ч. ночных, снижение функции легких, увеличение потребности в короткодействующих β2-агонистах. Эти изменения должны продолжаться по крайней мере 2 дня или более, но не быть настолько выраженными, чтобы требовать назначения системных ГКС и/или госпитализации.
Понятие «легкое обострение» не рекомендуется использовать, т.к. его трудно отделить от состояния временной потери контроля БА, являющегося обычным отражением вариабельности течения БА. Надо сказать, что эти рекомендации относятся прежде всего к клиническим исследованиям. В обычной клинической практике тяжесть обострения определяют по степени выраженности симптомов (одышка), данным физикального обследования (частота дыхания (ЧД), пульс, аускультативная картина, наличие парадоксального пульса), результатам измерения ПСВ, напряжения кислорода в артериальной крови (РаО2) и/или напряжения углекислого газа в артериальной крови (РаСО2), степени насыщения гемоглобина артериальной крови кислородом, сатурации кислорода (SрO2) (табл. 1). Ниже приведены критерии тяжелого и угрожающего жизни обострений БА, согласно Британскому соглашению по лечению БА [3].
Критерии тяжелого обострения БА:
• ПСВ 33–50% от лучшего или должного;
• ЧД ≥25/мин.;
• ЧСС (частота сердечных сокращений) ≥110/мин.;
• прерывистая речь.
Критерии жизнеугрожающего обострения у пациента с тяжелой БА:
• ПСВ <33% от лучшего или должного;
• SpO2 <92%;
• PaO2 <8 kPa;
• норма PaCO2 (4,6–6,0 kPa);
• «немое» легкое;
• цианоз;
• слабость дыхательной мускулатуры;
• аритмия;
• истощение, нарушенное сознание.
Скорость развития обострения БА может значительно варьировать у разных пациентов – от нескольких минут или часов до 2 нед., равно как и время разрешения обострения – от 5 до 14 дней. Обострения БА могут развиться у любого пациента, независимо от тяжести заболевания, но они считаются частым клиническим проявлением у пациентов с трудно контролируемой БА. В ходе исследовательской программы по изучению тяжелой БА в США было показано, что у больных тяжелой БА значимо чаще развиваются обострения, требующие госпитализации, в т.ч. в блок интенсивной терапии, а также назначения механической вентиляции легких, по сравнению с больными легкой и среднетяжелой БА (рис. 1) [4]. Ежегодная частота тяжелых обострений БА у больных с легкой, средней и тяжелой степенями БА составила 5, 13, 54%, а обострений, близких к фатальным, – 4, 6, 23% соответственно [4]. Вместе с тем из общего числа госпитализаций по поводу обострения БА 30–40% приходится на долю пациентов с легкой формой заболевания [5].
Среди причин обострений БА первое место занимают респираторные вирусные инфекции. Как известно, 85% обострений БА у детей и 60% у взрослых вызывается респираторными вирусами, преимущественно риновирусами [6, 7]. Кроме того, воздействие аллергена, особенно массивный контакт, также провоцирует обострение БА, а комбинация этих двух триггеров увеличивает риск развития обострения в несколько раз (ОШ 8,4; 95% CI, 2,1–32,8) [8].
Лечение обострения БА у взрослых
Больным с высоким риском развития тяжелых, фатальных обострений БА следует при начальных признаках развивающегося обострения немедленно обращаться за медицинской помощью. К этой группе относятся следующие больные:
– имеющие в анамнезе угрожающие жизни обострения БА, потребовавшие интубации и искусственной вентиляции легких;
– госпитализированные или обращавшиеся за неотложной помощью по поводу обострения БА в течение последнего года;
– постоянно получающие или недавно отменившие пероральные ГКС;
– не получающие ингаляционные ГКС (ИГКС);
– с высокой потребностью в короткодействующих β–агонистах (КДБА) (>1 ингалятора/мес.);
– с психическими заболеваниями или психосоциальными проблемами (употребление седативных и наркотических препаратов);
– с низкой приверженностью к лечению и не выполняющие назначения врача;
– курящие;
– с сенсибилизацией к Alternaria spp.
Степень тяжести обострения определяет стратегию и объем терапии. Пациенты с легкими и средней тяжести обострениями могут лечиться в амбулаторных условиях. Пациентов с тяжелыми обострениями следует лечить в стационаре в режиме интенсивной терапии. В таблице 2 представлены основные терапевтические возможности и лекарственные препараты для лечения обострений БА, согласно рекомендациям GINA и Британского торакального сообщества [1, 3].
Высокие дозы ингаляционных β2-агонистов являются первой линией терапии обострения БА и должны быть назначены как можно раньше! (Уровень доказательств А.)
При обострении БА в каждом случае требуются пересмотр базисной противоастматической терапии пациента и анализ причин развившегося обострения.
Показания для направления пациента в отделение реанимации и неотложной терапии:
1) необходимость вентиляционной поддержки;
2) при тяжелом или жизнеугрожающем обострении и отсутствии ответа на проводимую терапию, проявляющихся:
     – ухудшением ПСВ;
     – персистенцией или усугублением гипоксии;
     – гиперкапнией;
     –  исследованием газов крови, показывающим ↑pH или ↓Н+;
     – истощением, слабым дыханием;
     –  сонливостью, спутанностью сознания, измененным сознанием;
     – остановкой дыхания.
Терапия высокими дозами ИГКС, применяемыми с помощью небулайзера, в частности будесонидом 2 или 4 мг/сут за 4 приема, оказывалась столь же эффективной, как и терапия пероральными ГКС (преднизолон 40 мг/сут) [9]. Эта стратегия лечения обострения изучалась преимущественно у детей, однако и в исследовании у взрослых также продемонстрировала эффективность в отношении купирования обострений астмы различной степени тяжести [10]. Применение суспензии будесонида (2 мг 2 р./сут) через небулайзер в течение 5 дней сравнивалось с традиционной терапией обострения астмы преднизолоном 15 мг 2 р./сут у взрослых пациентов. Как показали результаты, обе стратегии лечения обострения БА оказались эффективными в отношении купирования симптомов обострения и восстановления функции легких [11]. Однако, безусловно, требуются дополнительные многоцентровые исследования для подтверждения эффективности стратегии применения высоких доз ИГКС в терапии обострений БА.
Профилактика обострений БА
Целями терапии БА являются достижение и поддержание контроля заболевания, определяемого минимальными (не более 2 случаев в неделю) дневными симптомами и потребностью в препаратах для их облегчения, отсутствием ночных симптомов и ограничения активности пациента, а также нормальной функцией легких. К числу важных составляющих общего контроля БА относятся снижение риска развития обострений, предотвращение снижения функции легких и развития нежелательных побочных эффектов лекарств (рис. 2) [12].
ИГКС – наиболее эффективная группа фармакологических препаратов в отношении достижения контроля и предотвращения обострений БА как у детей, так и у взрослых. Они особенно эффективны при эозинофильном воспалении, и титрация дозы ИГКС в соответствии с уровнем эозинофилов в индуцированной мокроте приводит к стабильному контролю и снижению числа обострений БА по сравнению с традиционной стратегией, основанной на мониторинге симптомов и функции легких [13]. Однако монотерапия ИГКС не у всех пациентов оказывается эффективной в отношении достижения контроля БА, т.к. в обычной клинической практике существует множество причин сниженного ответа на ИГКС (табл. 3).
Как видно из таблицы 3, в большинстве случаев оптимизировать ответ на ИГКС помогают длительно действующие β2-агонисты (ДДБА). ИГКС и ДДБА проявляют комплементарный эффект. ИГКС повышают экспрессию гена β2-адренорецептора, тем самым активируя синтез этих рецепторов и увеличивая их экспрессию на клеточной мембране, кроме того, ИГКС препятствуют десенситизации β2-адренорецепторов. Одновременно ДДБА активируют неактивные ГКС-рецепторы, делая их более чувствительными для стероидзависимой активации.
Клиническая эффективность комбинированных препаратов ИГКС/ДДБА проявляется в достижении контроля у большего числа больных и значимом уменьшении количества тяжелых обострений БА, что впервые было отмечено в исследовании FACET. В нем было показано, что добавление формотерола как к низкой, так и к высокой дозе будесонида приводит к существенному уменьшению числа обострений БА у пациента в год (рис. 3) [14].
Этот эффект был продемонстрирован в многочисленных исследованиях, в которых изучались различные комбинации ИГКС и ДДБА [15–17]. Cинергизм действия ИГКС и ДДБА проявляется в отношении уменьшения эозинофильного воспаления, предотвращения бронхоспазма и торможения ремоделирования бронхиальной стенки, что в конечном итоге приводит к эффективному контролю БА и снижению риска развития обострений.
Для комбинированного препарата БУД/ФОР (Симбикорт®) применяется стратегия лечения единым ингалятором, суть которой заключается в применении препарата как для длительного контроля в качестве базисной терапии, так и для купирования возникающих симптомов БА, что возможно благодаря быстрому наступлению бронхолитического эффекта формотерола (в течение 1–3 мин.). Кроме того, формотерол характеризуется дозозависимым бронхолитическим действием в отличие от сальметерола. Обоснованием стратегии единого ингалятора, помимо эффектов формотерола, является и дополнительный противовоспалительный эффект ИГКС, ингалируемого одновременно с формотеролом для купирования симптомов, что, как ожидалось, проявляется в дополнительном клиническом эффекте – снижении частоты развития обострений БА.
Эта стратегия изучалась в нескольких обширных сравнительных рандомизированных клинических исследованиях, которые продемонстрировали, что применение БУД/ФОР в режиме единого ингалятора снижает частоту тяжелых обострений БА, требующих госпитализации и назначения системных ГКС, уменьшает симптомы астмы и улучшает функцию легких при сравнении с терапией 4–кратной дозой будесонида или применением БУД/ФОР для поддерживающей терапии и КДБА для купирования симптомов [18–20]. Этот эффект наблюдался у пациентов с тяжелой и среднетяжелой БА, не контролируемой средними дозами ИГКС или их комбинацией с ДДБА, имеющих к тому же в анамнезе тяжелые обострения БА.
В настоящее время не до конца понятен механизм профилактического действия стратегии единого ингалятора в отношении обострений БА. По-видимому, увеличение дозы ИГКС одновременно с дополнительными ингаляциями ДДБА в период появления первых признаков обострения БА (нарастание симптомов БА продолжается обычно 5–7 дней) может предотвратить дальнейшее развитие обострения при условии, что пациент ощущает и адекватно оценивает эти симптомы. Ретроспективный анализ 5 больших рандомизированных клинических исследований (>12 тыс. пациентов) сравнительной эффективности БУД/ФОР, применяемого в режиме единого ингалятора, и различных режимов традиционной терапии показал преимущества данной стратегии на всех ступенях терапии (по GINA) в отношении снижения числа тяжелых обострений БА (рис. 4) [21].
Выше уже упоминалось, что самой частой причиной обострений БА у взрослых и детей являются вирусные респираторные инфекции, нередко приводящие к потере контроля и развитию обострения даже у пациентов с хорошо контролируемой астмой. Снижение риска их развития было показано на фоне терапии ИГКС/ДДБА по сравнению с монотерпией ИГКС [22], что еще раз свидетельствует о выраженном противовоспалительном эффекте комбинированных препаратов. Вариабельное течение БА зачастую требует быстрого реагирования на появление симптомов начинающегося обострения заболевания, и в этом отношении применение ИГКС «по требованию» (при появлении симптомов) после или одновременно с КДБА или ДДБА (формотерол) является перспективной стратегией [21, 23–25].
В обширном ретроспективном аналитическом исследовании изучали связь респираторных инфекций (простудных заболеваний) и тяжелых обострений БА у 12 507 больных, участвовавших в 5 крупных рандомизированных двойных слепых клинических исследованиях, в ходе которых оценивалась стратегия применения БУД/ФОР в режиме единого ингалятора в сравнении с другими режимами терапии (ИГКС/ДДБА в фиксированных тех же или более высоких дозах + КДБА или формотерол по потребности) [26]. Тяжелыми обострениями БА считались обострения, потребовавшие назначения системных ГКС на 3 и более дней и/или госпитализации, или обращения за неотложной помощью. Обострением БА, связанным с острой респираторной инфекцией (ОРИ), считалось обострение, развившееся в течение 14 дней с момента начала простудного заболевания.
Как и ожидалось, результаты анализа показали, что частота ОРИ не различалась между пациентами, получавшими разные режимы противоастматической терапии ИГКС/ДДБА (20–22% больных за год наблюдения). Увеличение частоты ОРИ отмечалось в осенне-зимний период, средняя продолжительность ОРИ составляла 7 дней. Частота тяжелых обострений БА была значимо ниже среди пациентов, получавших БУД/ФОР в режиме единого ингалятора, по сравнению с другими стратегиями + КДБА (9–13 и 12–22% соответственно). В период ОРИ также было отмечено преимущество БУД/ФОР в режиме единого ингалятора в отношении снижения риска обострений БА на 36% перед режимом поддерживающей терапии фиксированными дозами ИГКС/ДДБА + КДБА по потребности (рис. 5). Максимальная разница в частоте тяжелых обострений БА, связанных с ОРИ, была выявлена между режимами единого ингалятора БУД/ФОР (снижение обострений на 52%) и эквивалентными фиксированными дозами ИГКС/ДДБА + КДБА по потребности, что может указывать на значимость своевременного увеличения противовоспалительной противоастматической терапии с помощью дополнительных доз ИГКС в сочетании с ДДБА в отношении профилактики развития обострения БА.
Заключение
Обострения БА могут развиться у любых пациентов, независимо от тяжести заболевания, но чаще от них страдают больные тяжелой или трудной для контроля астмой. Предотвращение обострений БА является важным компонентом полноценного и стабильного контроля заболевания. ИГКС – наиболее эффективная группа фармакологических препаратов в отношении достижения контроля и предотвращения обострений БА как у детей, так и у взрослых. Комбинация ИГКС и ДДБА проявляет большую эффективность при регулярном применении у больных с симптомами астмы, не контролируемыми монотерапией ИГКС. Применение БУД/ФОР в режиме единого ингалятора оказалось эффективной стратегией в отношении снижения частоты тяжелых обострений БА, в т.ч. в результате ОРИ.

Литература
1. GINA, www.ginasthmaorg.org.
2. Reddel H.K., Taylor D.R., Bateman E.D. et al. An official American Thoracic Society/European Respiratory Society statement: asthma control and exacerbations: standardizing endpoints for clinical asthma trials and clinical practice // Am J Respir Crit Care Med. 2009. Vol. 180. Р. 59–99.
3. British Guideline on the Management of Asthma. A national clinical guideline. www.brit-thoracic.org.uk.
4. Moore W.C., Bleecker E.R., Curran-Everett D. et al. Characterization of the severe asthma phenotype by the National Heart, Lung, and Blood Institute’s Severe Asthma Research Program // J Allergy Clin Immunol. 2007. Vol. 119. Р. 405–413.
5. Pendergraft T.B., Stanford R.H., Beasley R. et al. Rates and characteristics of intensive care unit admissions and intubations among asthma related hospitalizations // Ann Allergy Asthma Immunol. 2004. Vol. 93. Р. 29–35.
6. Johnston S.L., Pattemore P.K., Sanderson G. et al. The relationship between upper respiratory infections and hospital admissions for asthma: a time-trend analysis // Am J Respir Crit Care Med. 1996. Vol. 154. Р. 654–660.
7. Johnston S.L., Pattemore P.K., Sanderson G. et al. Community study of role of viral infections in exacerbations of asthma in 9-11 year old children // BMJ. 1995. Vol. 310. Р. 1225–1229.
8. Green R.M., Custovic A., Sanderson G. et al. Synergism between allergens and viruses and risk of hospital admission with asthma: case-control study // BMJ. 2002. Vol. 324. Р. 763.
9. FitzGerald J.M., Shragge D., Haddon J. et al. A randomized controlled trial of high dose, inhaled budesonide versus oral prednisolone in patients discharged from the emergence department following an acute asthma exacerbation // Can Respir J. 2000. Vol. 7. Р. 61–67.
10. Volovitz B. Inhaled budesonide in the management of acute worsenings and exacerbations of asthma: a review of the evidence // Respir Med. 2007. Vol. 101 (4). Р. 685–695.
11. Chian C.F., Tsai C.L., Wu C.P. et al. Five-day course of budesonide inhalation suspension is as effective as oral prednisolone in the treatment of mild to severe acute asthma exacerbations in adults // Pulm Pharmacol Ther. 2011. Vol. 24 (2). Р. 256–260.
12. Bateman E.D., Reddel H.K., Friksson G. et al. Overall asthma control: The relationship between current control and future risk // The Journal of Allergy and Clinical Immunology. 2010. Vol. 125 (3). Р. 600–608.
13. Green R.H., Brightling C.E., McKenna S. et al. Asthma exacerbations and sputum eosinophil counts: a randomised controlled trial // Lancet. 2002. Vol. 360. Р. 1715–1721.
14. Pauwels R.A., Lofdahl C.G., Postma D.S., Tattersfield A.E., O’Byrne P., Barnes P.J. et al. Effect of inhaled formoterol and budesonide on exacerbations of asthma. Formoterol and Corticosteroids Establishing Therapy (FACET) International Study Group // N Engl J Med. 1997. Vol. 337. Р. 1405–1411.
15. Bateman E.D., Boushey H.A., Bousquet J. et al. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma Control study // Am J Respir Crit Care Med. 2004. Vol. 170. Р. 836–844.
16. Stanford R.H., Fuhlbrigge A., Riedel A., Rey G.G., Stempel D.A. An observational study of fixed dose combination fluticasone propionate/salmeterol or fluticasone propionate alone on asthma-related outcomes // Curr Med Res Opin. 2008. Vol. 24. Р. 3141–3148.
17. Papi A., Paggiaro P.L., Nicolini G. et al. Beclomethasone/formoterol versus budesonide/formoterol combination therapy in asthma // Eur Respir J. 2007. Vol. 29. Р. 682–689.
18. O’Byrne P.M., Bisgaard H., Godard P.P. et al. Budesonide/formoterol combination therapy as both maintenance and reliever medication in asthma // Am J Respir Crit Care Med. 2005. Vol. 171. Р. 129–136.
19. Rabe K.F., Atienza T., Magyar P. et al. Effect of budesonide in combination with formoterol for reliever therapy in asthma exacerbations: a randomised controlled, double-blind study // Lancet. 2006. Vol. 368. Р. 744–753.
20. Bousquet J., Boulet L.P., Peters M.J. et al. Budesonide/formoterol for maintenance and relief in uncontrolled asthma vs. high-dose salmeterol/fluticasone // Respir Med. 2007. Vol. 101. Р. 2437–2446.
21. Bateman E.D., Harrison T.W., Quirce S. et al. Overall asthma control achieved with budesonide/formoterol maintenance and reliever therapy for patients on different treatment steps // Respir Res. 2011. Vol. 12. Р. 38.
22. Prazma C.M., Kral K.M., Gul N. et al. Controller medications and their effects on asthma exacerbations temporally associated with upper respiratory infections // Respir Med. 2010. Vol. 104. Р. 780–787.
23. Papi A., Canonica G., Maestrelli P. et al. Rescue Use of Beclomethasone and Albuterol in a Single Inhaler for Mild Asthma // N Engl J Med. 2007. Vol. 356. Р. 2040–2052.
24. Calhoun W.J., Ameredes B.T., King T.S. et al. Comparison of Physician-, Biomarker-, and Symptom-Based Strategies for Adjustment of Inhaled Corticosteroid Therapy in Adults With Asthma: The BASALT Randomized Controlled Trial // JAMA. 2012. Vol. 308 (10). Р. 987–997.
25. Papi A., Corradi M., Pigeon-Francisco C. et al. Beclometasone-formoterol as maintenance and reliever treatment in patients with asthma: a double-blind, randomised controlled trial // Lancet Respir Med. 2013. Vol. 1. Р. 23–31.
26. Reddel H., Jenkins C., Quirce S. et al. Effect of different asthma treatments on risk of cold-related exacerbations // Eur Respir J. 2011. Vol. 38. Р. 584–593.