Ремоделирование бронхов при астме это

Воспаление дыхательных путей — комплексный процесс, который начинается с повреждения эпителия, нарушения микроциркуляции и захватывает все слои бронхов: эпителий, базальную мембрану, сосуды и гладкую мускулатуру. Воспаление дыхательных путей при бронхиальной астме имеет иммунный характер, это результат выброса иммунных медиаторов вследствие реализации как IgE-зависимых, так и Т-лимфоцитзависимых механизмов. В большинстве случаев иммунное воспаление развивается по IgE-зависимому механизму путем продукции специфических антител. Активированные Т-8 лимфоциты контролируют специфический IgE-ответ, оказывают провоспалительное действие, повышая секрецию цитокинов. Цитокины, в свою очередь, вызывают накопление и активацию лейкоцитов, в наибольшей степени эозинофилов. Первичные клетки (тучные, эпителиальные, макрофагальные) играют важную роль в формировании немедленной реакции на введение антигена. Вторичные эффекторные клетки (Т-лимфоциты, фибробласты, нейтрофилы, эозинофилы, тромбоциты) запускают хронический воспалительный процесс, с которым связано длительное течение заболевания (рис.1). Медиаторы иммунного воспаления: гистамин, лейкотриены, простагландины, аденозин, брадикинин, факторы роста тромбоцитов и фибробластов токсически влияют на окружающие ткани и приводят к развитию спазма гладких мышц, повышению проницаемости сосудов эпителия бронхов, отеку слизистой бронхов, гиперсекреции слизи, структурным изменениям в бронхах. Наиболее значимыми медиаторами в формировании бронхообструкции, обусловленной ингаляцией аллергена являются — лейкотриены С4, D4, простагландины D2, F2α, тромбоксан А2. Лейкотриены С4, D4 являются метаболитами арахидоновой кислоты (липооксигеназный путь превращения), выделяются в течение 5–10 минут после активации тучных клеток и базофилов. Лейкотриены вызывают спазм гладкой мускулатуры, причем активность лейкотриенов выше в 100 раз активности гистамина. Простагландины также являются метаболитами арахидоновой кислоты (циклооксигеназный путь превращения) и накапливаются в очаге воспаления позднее лейкотриенов и гистамина. Простагландины F2α и D2 вызывают сокращение мускулатуры бронхов. Тромбоксан А2 вызывает сужение сосудов, бронхов и агрегацию тромбоцитов.

Клетки, принимающие участие в развитии и поддержании воспалительного процесса в бронхах.

Т-лимфоциты – играют центральную роль в антиген-зависимом воспалении, при этом процесс распознавания антигена осуществляется с участием молекул главного комплекса гистосовместимости I и II класса. Дендритные клетки в дыхательных путях выполняют антиген-представляющую функцию. Среди Т-лимфоцитов выделяют Th0-, Th1- и Th2-клетки. В результате распознавания антигена Th0-лимфоциты дифференцируются в одном из двух направлений: CD4+ Т-клетки 1-го типа (Th1) или CD4+ Т-клетки 2-го типа (Th2). Полагают, что большую часть CD4+-лимфоцитов в очаге аллергического воспаления составляют Th2-лимфоциты, которые продуцируют ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-10, ИЛ-13 и участвуют в формировании гуморального иммунного ответа. Они имеют прямое отношение к феноменам, наблюдаемым при аллергии и бронхиальной астме.

Так, ИЛ-4 и ИЛ-13 в контексте специфического гуморального иммунного ответа переключают В-клетку на синтез антител класса IgЕ, а ИЛ-5 является основным фактором, активирующим эозинофилы.

Тучные клетки (ТК) и базофилы – одни из основных эффекторов аллергических реакций, несущие на своей поверхности высокоафинные рецепторы к IgЕ (Fcε-рецептор I типа — Fcε-RI). Механизм внутриклеточной передачи сигнала от Fcε-RI аналогичен таковому в лимфоцитах и нейтрофилах и связан с тирозинкиназами. При контакте IgЕ с антигеном на поверхности слизистой бронхов происходит высвобождение перформированных и вновь образующихся медиаторов аллергии из ТК, базофилов и макрофагов в течение нескольких минут. Тучная клетка секретирует цитокины (ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6, ГМ-КСФ, TGF), перформированные медиаторы (гистамин, триптазу), и вновь синтезируемые медиаторы (лецкотриены — LTB4, LTD4, LTC4, LTE4, простагландины D2 и А2α, фактор активации тромбоцитов — ФАТ), которые опосредуют патофизиолгические эффекты ранней фазы аллергического ответа — сокращение гладких мышц, расширение сосудов, повышение сосудистой проницаемости и секреция бронхиальных желез. Помимо этого, ИЛ-3, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-6 и ФНО способствуют развитию реакций поздней фазы и хронического воспаления при БА.

Установлено, что ТК несут одинаковые с Т-клетками молекулы адгезии, что предполагает схожесть путей миграции и остановки этих клеток в тканях. Это необходимо для контроля самих тучных клеток, так как их «слизистый» пул зависим от Т-лимфоцитарной регуляции. Однако, не исключено, что биологически активные продукты ТК могут влиять на течение иммунного ответа при аллергии, вызывая, в частности, некоторое повышение IgЕ. Также ТК ответственны за процесс ремоделирования бронхов, так как они причастны к активации фибробластов.

Эозинофилы. Эозинофилы присутствуют в крови, мокроте и подслизистой бронхов при астме и, вероятно, являются главными эффекторными клетками воспаления. Существует зависимость между количеством эозинофилов в БАЛ, а также присутствием белков из гранул эозинофилов в подслизистой бронхов и тяжестью астмы. Блокирование эозинофильной инфильтрации с помощью моноклональных антител против специфических адгезивных молекул предотвращает развитие индуцированной аллергенами бронхиальной гиперреактивности.

Эозинофилы участвуют в воспалении посредством секреции большого количества липидных и белковых медиаторов (LTB4, LTD4, LTC4, LTE4, фактор активации тромбоцитов) и основных протеинов: большой основной протеин (МВР), эозинофильный нейротоксин (EDN), эозинофильный катионный протеин (ЕСР), эозинофильной пероксидазы (ЕРО). Основные протеины вызывают прямое повреждение эпителия дыхательных путей и способствую бронхиальной гиперреактивности. Эозинофилы также продуцируют провоспалительные цитокины (TGF, ИЛ-4, -5, -6, -8, ГМ-КСФ) и, посредством этого, усиливают воспалительную реакцию.

Нейтрофилы. Эти клетки мигрируют в дыхательные пути в процессе поздней фазы воспаления и обнаруживаются там в большом количестве у пациентов, перенесших тяжелое обострение БА, или при аутопсии. Патофизиологическая роль этих клеток до конца не установлена. Не исключено, что увеличение их числа может быть связано с глюкокортикостероидной терапией. Предполагают, что нейтрофилы играют роль при обострении БА, тяжелом течении болезни, стероидной резистентности, летальных исходах.

Макрофаги, предшественниками которых являются моноциты крови, могут накапливаться в дыхательных путях при БА. Они секретируют один из противовоспалительных цитокинов ИЛ-10, но в альвеолярных макрофагах больных астмой эта секреция нарушена. Макрофаги также выполняют роль антиген-презентирующих клеток, в них происходит процессинг антигенов и его представление Т-лимфоцитам. Макрофаги играют важную роль, как вспомогательные клетки при хроническом воспалении.

Они способны синтезировать медиаторы (активатор плазминогена, металлопротеиназы), которые повреждают экстрацеллюлярный матрикс. Вероятно, макрофаги вовлечены также в процесс ремоделирования бронхов, т.к. продуцируют ростовые факторы.

Адгезивные молекулы и миграция лейкоцитов. Миграция лейкоцитов из кровеносных сосудов к месту воспаления в ткани частично обусловлена молекулами адгезии. Процесс миграции осуществляется в несколько стадий: случайный контакт клетки с эндотелием посткапиллярных венул вблизи очага воспаления, активация и прочная адгезия избранных клеточных популяций, диапедез и миграция в субэндотелиальную ткань. Существуют несколько групп адгезивных молекул, включая Р-селектин, Е-селектин, молекулы межклеточной адгезии и молекул адгезии сосудистой стенки. Адгезивные молекулы каждой группы обнаруживаются на лейкоцитах, эндотелиальных клетках. Привлечение воспалительных клеток при астме ассоциировано с повышенной экспрессией специфических адгезивных молекул на эндотелии посткапиллярных венул и активацией комплементарных лигандов на лейкоцитах.

Рис. 1. Патогенез бронхиальной астмы.

В бронхах больных БА, помимо воспалительных процессов, присутствуют характерные структурные изменения, часто описываемые как ремоделирование бронхов: утолщение стенок дыхательных путей (ДП), субэпителиальный фиброз, увеличение массы гладкомышечных элементов (ГМЭ) с явлениями выраженной гиперплазии, метаплазия слизистой оболочки с увеличением количества бокаловидных клеток, новообразование сосудов. Этот процесс связан с тяжестью заболевания и приводит к частично необратимому под влиянием лечения сужению дыхательных путей. Указанные нарушения, возможно, являются результатом процессов репарации в ответ на хроническое воспаление. Принято считать, что ремоделирование бронхов — гетерогенный процесс, который приводит к таким изменениям структуры ДП, которые сопровождаются «поломкой» биофизических закономерностей, определяющих сокращение ГМЭ при воздействии медиаторов и других биологически активных веществ.

Принципы ремоделирования бронхов:

• Субэпителиальный фиброз связан с накоплением под базальной мембраной волокон коллагена и протеогликанов и развивается у всех больных БА, в том числе и у детей, даже до начала клинических проявлений заболевания, его выраженность может уменьшаться под действием лечения;

• Утолщение стенок дыхательных путей. Толщина гладкомышечного слоя увеличивается вследствие гипертрофии (увеличение размеров отдельных клеток) и гиперплазии (повышенного деления клеток), что способствует общему утолщению стенки бронха. Этот процесс может зависеть от степени тяжести заболевания и обусловлен действием таких медиаторов воспаления, как факторы.

• Новообразование сосудов. Под действием факторов роста (например, фактор роста эндотелия сосудов), отмечается пролиферация сосудов бронхиальной стенки, что способствует утолщению стенки бронха.

• Гиперсекреция слизи обусловлена повышением количества бокаловидных клеток в эпителии дыхательных путей и увеличением размеров подслизистых желез.

• Клетки воспаления.

1. Эозинофилы высвобождают различные факторы, вовлекаемые в процесс ремоделирования:

— ангиогенин – ангиогенез; — – пролиферация фибробластов, пролиферация и миграция эндотелиальных клеток, ангиогенез; — ИЛ4 и ИЛ– активация фибробластов; — ИЛ– усиление активности фибробластов; — ИЛ– индуктор продукции фибробластами цито- и хемокинов; — МВР – действует совместно с ИЛ-1 и TGF-β, вызывая увеличение продукции ИЛ-6 фибробластами; — – пролиферация и миграция эндотелиальных клеток, продукция ЭЦМ; — α – пролиферация эпителиальных клеток; — β – формирование миофибробластов, продукция ЭЦМ; — ФНОα – индуктор ангио- и фиброгенных факторов роста; — – ангиогенез, повышение сосудистой проницаемости

2. Тучные клетки являются одним из очень важных элементов ремоделирования ДП, так как они высвобождают большое количество разных БАВ, способных оказывать выраженное влияние на процессы структурного преобразования бронхов. В этом аспекте выделяют следующие факторов тучных клеток:

— триптаза – пролиферация фибробластов, синтез ими коллагена, пролиферация ГМЭ, эпителиальных и эндотелиальных клеток;

— химаза – расщепление компонентов основной мембраны, выделение фибронектине;

— активин А – пролиферация ГМЭ; — ФНОα – пролиферация ГМЭ (в низких концентрациях); — β – пролиферация ГМЭ; — амфирегулин – регуляции экспрессии генов продукции муцина в эпителиальных клетках; пролиферация фибробластов; — PAI-1 – образование ЭЦМ.

2. Матричные металлопротеиназы.

Среди причин, формирующих ремоделирование, значительное место отводят матричным металлопротеиназам (ММП) и тканевым ингибиторам (ТИ) ММП. При БА наиболее изучены ММП 2 и ММП 9, причем последняя участвует в расщеплении многих структурных белков, в том числе экстрацеллюлярного матрикса (ЭЦМ). Разные клеточные популяции, участвующие в патогенезе БА, синтезируют и сохраняют ММП 9 в специальных гранулах, из которых возможно ее высвобождение под влиянием разных факторов, в том числе цитокинов (ФНОα, ИЛ 1β, ИЛ 8). Например, нейтрофилы секретируют ММП 9, которая затем связывается с поверхностными образованиями нейтрофилов и становится недоступной для ингибиторов протеинов. Выделяют неспецифическое ингибирование ММП 9, которое осуществляется α2-макроглобулином, и специфическое — ТИ ММП. По-видимому, ТИ 1 является основным элементом, ингибирующим ММП 9. Принято считать, что превалирование ТИ 1 над ММП 9 предполагает развитие РМ у больных БА, которое проявляется утолщением субэпителиального коллагена в трансбронхиальном биоптате.

Одним из ключевых механизмов патогенеза БА является бронхиальная гиперреактивность (БГР) – сужение бронхов у больных в ответ на стимулы, которые не вызывают этого у здоровых людей. Бронхоспазм приводит к вариабельному ограничению бронхиальной проходимости и интермиттирующим симптомам. Известно, что бронхи любого индивидуума способны реагировать на неспецифические раздражители. При попадании их в дыхательные пути возникает бронхоконстрикция, клиническим проявлением которой является кашель. Бронхоконстрикция в этом случае является физиологическим защитным механизмом, который позволяет предотвратить попадание различных агентов в нижние дыхательные пути. Этот физиологический защитный механизм, по мнению многих исследователей, и лежит в основе формирования БГР. Большое количество факторов эндо- и экзогенной природы, таких как наследственность, факторы внешней среды, половая принадлежность, курение, респираторные инфекции, влияют на формирование повышенной реактивности дыхательных путей. БГР полифакториальна, и в ее формировании большая роль отводится персистирующему воспалению дыхательных путей, атопии, нарушению нейрорегуляции бронхиального тонуса, структурным изменениям бронхов (ремоделирование), гиперплазии гладкой мускулатуры. Большая роль в формировании БГР отводится повышению сосудистой проницаемости, отеку стенки бронхов при воспалении, медиаторам эффекторных клеток. Многие медиаторы воспаления при астме, такие как гистамин, брадикинин, лейкотриены и фактор активации тромбоцитов (ФАТ), приводят к повышению сосудистой проницаемости в бронхах. Некоторыми исследователями отмечено, что возникновение и поддержание персистирующего воспаления в дыхательных путях вследствие нарушения микроциркуляции, вероятно, оказывает некоторое влияние на формирование повышенной реактивности бронхов. Исследования in vitro на модели аллергического воспаления бронхов показали, что повышение гиперреактивности коррелирует с эозинофильной и нейтрофильной инфильтрацией. Доказано, что предотвращение миграции клеток воспаления из сосудов в бронхиальную стенку значительно снижает активность аллергензависимого воспаления бронхов и неспецифической БГР.

Атопическое воспаление при БА сопровождается миграцией в слизистую бронхов большого количества нейтрофилов. Нейтрофилы являются источником цитокинов, которые усиливают нейтрофильную инфильтрацию и служат хемотаксическим фактором для лимфоцитов и эозинофилов. Все это приводит к усилению существующего воспалительного процесса в бронхах и его поддержанию, роль которого в формировании БГР, вероятно, является наиболее значимой. Также в патогенезе бронхиальной гиперреактивности, возможно, некоторое значение играют макрофаги по средствам участии их в формировании воспалительного процесса. Некоторую роль в развитии БГР играет повреждение эпителия бронхов. Долгое время эпителий дыхательных путей рассматривался только как механический барьер, защищающий от неблагоприятных факторов окружающей среды. В настоящее время существуют доказательства, что он, как и эндотелий сосудов, является метаболически активной тканью, которая наряду с продукцией слизи регулирует функцию гладких мышц дыхательных путей через выработку и утилизацию субстанций релаксирующего и констрикторного действия. Интактный эпителий вырабатывает вещества, расслабляющие гладкую мускулатуру бронхов (оксид азота, простагландин Е2), и в то же время разрушает естественные бронхоконстрикторы, образованные эффекторными клетками. При нарушении целостности эпителия дыхательных путей увеличивается проницаемость для аллергенов, а также усиливается раздражение нервных окончаний различными медиаторами воспаления, что при отсутствии естественных бронходилатирующих факторов приводит к развитию бронхоспазма. Таким образом, альтерация эпителия в зоне аллергического воспаления, вероятно, создает некоторые условия для формирования БГР, а неповрежденный эпителий, в свою очередь, предупреждает ее развитие.

Бронхи имеют обилие нервных окончаний в подслизистом слое, которые играют большую роль в регуляции бронхомоторного тонуса. Полагают, что в формировании БГР определенное значение имеет нарушение нейрорегуляции. В зависимости от функционального состояния нервных окончаний возможно возникновение бронхоспазма или же, наоборот, дилатации бронхов. Давно установлено, что при астме быстро происходят изменения в тонусе гладкой мускулатуры бронхиального дерева. Это позволило предположить, что при БА имеет место расстройство регуляции вегетативной нервной системы, проявляющееся дисбалансом между возбуждающим и тормозящим влиянием, приводящее к чрезмерной «судорожности» дыхательных путей. Следует отметить большое значение факторов окружающей среды, таких как инфекционные заболевания верхних и нижних дыхательных путей, подверженность профессиональным факторам, аллергенам, которые могут увеличивать гиперреактивность бронхов, по крайней мере, временно. В некоторых литературных источниках высказывается предположение, что предрасположенность к БГР имеет генетическую обусловленность, а внешние факторы лишь способствуют ее проявлению, т.е. играют роль пусковых триггеров. Так, например, у большинства пациентов, больных БА, отмечено нарушение функции М2 мускариновых рецепторов бронхов, что генетически детерминировано. Известно, что БГР часто наблюдается у пациентов с острыми респираторными заболеваниями, при которых также наблюдается воспаление в бронхах. Транзиторное повышение БГР может сохраняться после вирусных инфекций в течение нескольких недель и даже лет, проявляя себя периодами навязчивого кашля и диспноэ. Некоторыми исследователями отмечено, что курение, в том числе пассивное, также способствует повышению реактивности бронхов. Вдыхаемый табачный дым приводит к повреждению эпителия бронхов, нарушает мукоцилиарный клиренс. Длительное систематическое курение приводит к формированию воспаления дыхательных путей и, следовательно, развитию БГР. Кроме этого, известно, что курение при наличии атопии тесно взаимосвязано с формированием БГР, что доказано статистически во многих исследованиях наличием тесной корреляционной связи.

Таким образом, следует отметить, что БГР при БА взаимосвязана с несколькими факторами — это персистирующее воспаление в стенке бронхов, высокий уровень IgE в сыворотке крови, изменение функции гладкой мускулатуры бронхов, наличие других структурных изменений стенки бронхиального дерева, характерных для ремоделинга, а также нарушение нейрорегуляции бронхомоторного тонуса.