Современные статьи о бронхиальной астме

Комментарии

Опубликовано в журнале:

Мир Медицины »» № 6 ’98 »» Новая медицинская энциклопедия Современные представления

Глеб Борисович Федосеев — зав. кафедрой госпитальной терапии СПбГМУ им. акад. И.П. Павлова, д-р мед. наук, профессор, засл. деятель науки РФ
Мария Анатольевна Петрова — ведущий научный сотрудник Государственного научного центра пульмонологии МЗ России, д-р мед. наук

Бронхиальная астма (БА)
представляет собой хроническое заболевание, основой которого является воспалительный процесс в дыхательных путях с участием разнообразных клеточных элементов, в особенности тучных клеток, эозинофилов и Т-лимфоцитов.

Международный консенсус
(GSAM, 1993)

Современные представления о бронхиальной астме
Принципиально важное положение современного представления о БА — признание ведущим звеном патогенеза заболевания хронического персистирующего воспалительного поражения дыхательных путей (оно диктует необходимость раннего выявления этих изменений и проведения противовоспалительного лечения).
Своеобразие воспаления при БА заключается в сочетании иммунологических и неиммунологических механизмов его возникновения.
По мнению большинства исследователей, наследственное предрасположение — основополагающий фактор формирования БА. Эту патологию следует относить к заболеваниям с аддитивно-полигенным типом наследования с пороговым эффектом. Иными словами, множественные наследственные нарушения формируют заболевание под воздействием отрицательных факторов окружающей среды.
Мультифакторные заболевания характеризуются существованием клинического полиморфизма симптоматики. При этом в популяции имеется определенное число клинически здоровых лиц с подпороговым уровнем нарушений. Это положение полностью согласуется с выдвинутой нами ранее концепцией о «биологических дефектах» как первом этапе формирования и развития БА.
Значительное место в этиологии заболевания принадлежит внешним факторам:

атмосферным загрязнениям,
профессиональным агрессивным воздействиям,
повышенному контакту с аллергенами («аллергенный быт»),
вирусным инфекциям,
курению (в том числе пассивному) и другим.

Существенное значение в формировании БА играют заболевания внелегочной сферы: поражения верхних дыхательных путей (хронические риносинусопатии, полипоз) и кожных покровов (крапивница, экзема, атонический дерматит), имеющие некоторые общие с БА механизмы патогенеза. У значительной части больных с этой патологией отмечается измененная чувствительность и реактивность бронхов, часто среди родственников встречаются страдающие БА.
Поражения внелегочной сферы в их изолированном варианте можно рассматривать как этап предастмы.
В настоящее время сложным остается вопрос о причинах гетерогенности БА на этапе уже сформировавшегося заболевания.

Течение и лечение БА
Характер течения БА и ее отдаленный прогноз в значительной мере определяются возрастом, в котором возникло заболевание.
У подавляющего большинства детей с аллергической формой заболевания оно протекает относительно легко. Однако, у детей, получающих при БЛ постоянную гормональную терапию (при ее недостаточном объеме), возможно возникновение тяжелых форм БА, выраженных астматических статусов и даже летальные исходы.
Отдаленный прогноз БА, начавшейся в детском возрасте, благоприятен. Как правило, к пубертатному периоду дети «вырастают» из астмы. Тем не менее, у них сохраняется (иногда — бессимптомно) ряд нарушений легочной функции, бронхиальная гиперреактивность, отклонения в иммунном статусе. В литературе имеются указания о неблагоприятном течении БА, дебютировавшей в подростковом возрасте.
Характер развития и прогноз БА, дебютировавшей в зрелом и пожилом возрасте, более предсказуем. Тяжесть течения заболевания определяется, в первую очередь, его формой. Аллергическая БА протекает легче и более благоприятна в прогностическом отношении. «Пыльцевая» астма имеет более легкое течение, чем «пылевая». У заболевших в пожилом возрасте отмечается первично тяжелое течение, особенно у больных с «аспириновой» БА.
Как отмечено в Международном консенсусе, адекватность проводимого лечения является безусловно важным фактором, оказывающим влияние на течение БА и ее отдаленный прогноз. В настоящее время при лечении БА используется так называемый «ступенчатый» подход. Его цель — достижение максимального контроля симптомов заболевания путем подбора оптимальных для данного больного препаратов и их доз, которые дают минимум побочных эффектов. Схематически этот подход может быть изложен следующим образом:
1 СТУПЕНЬ — легкое эпизодическое течение. У больных, относящихся к этой группе, заболевание характеризуется возникновением редких, как правило, кратковременных, минимально выраженных астматических симптомов без существенных функциональных нарушений, возникающих обычно при определенных провоцирующих ситуациях.
Легкую эпизодическую астму следует лечить путем активного выявления провоцирующих факторов и их устранения. Такой подход, значимый и для других групп больных, у пациентов с легкой эпизодической астмой в ряде случаев эффективен без использования каких-либо дополнительных лечебных мероприятий.
При недостаточной его эффективности для снятия симптомов могут быть использованы бета2-агонисты короткого действия, «по требованию». Эти же препараты или кромогликат натрия применяются профилактически перед физической нагрузкой или контактом с аллергеном.
2 СТУПЕНЬ — легкое персистирующее течение. Астма характеризуется легкой, но более отчетливой, клинически и функционально выраженной персистирующей симптоматикой, которая требует активного лечения воспаления в дыхательных путях. Для этой группы больных препаратами выбора должны являться ингаляционные противовоспалительные средства (стабилизаторы мембран тучных клеток). Они назначаются на длительный срок и практически лишены существенных побочных эффектов.
В настоящее время все большее место среди препаратов противовоспалительного действия отводится блокаторам лейкотриеновых рецепторов (аколат).
Кратковременно возникающие ухудшения -приступы удушья или затруднения дыхания — купируются бета2-агонистами короткого действия, которые назначаются не чаще 3-4 раз в сутки. Повышение потребности в бета2-агонистах означает необходимость усиления противовоспалительной терапии.
3 СТУПЕНЬ — течение средней тяжести. Астматические симптомы вариабельны по частоте и тяжести: от относительно легких до значительно выраженных. Функциональные показатели весьма лабильны (ОФВ1 (объем форсированного выдоха за первую секунду) и ПОСвыд. (пиковая объемная скорость выдоха) составляют 60-80% от должных величин, суточный разброс 20-30%).
Терапия больных этой группы должна быть индивидуализированной, с использованием, в различных комбинациях, практически всего арсенала противоастматических средств.
Основная роль отводится противовоспалительным препаратам — в том числе и глюкокортикостероидам (ГКС), назначаемым, как правило, ежедневно, длительно, с последующим подбором индивидуальных поддерживающих доз.
Для контроля над симптомами, особенно ночными, показано использование бронходилатирующих препаратов (b2-агонисты, метилксантины, холинолитики), преимущественно пролонгированного действия. Выбор зависит от эффективности препарата и его переносимости.
4 СТУПЕНЬ — тяжелое течение. Тяжелое течение БА характеризуется непрерывным рецидивированием симптомов болезни, приводящим к нарушениям физической активности и, нередко, инвалидизации пациента. Учитывая значительную выраженность воспалительных изменений, ведущее место в терапии больных этой группы принадлежит ингаляционным ГКС в сочетании с минимальными, индивидуально подобранными дозами системных ГКС, вводимых перорально.
Основной задачей при лечении больных тяжелой БА является снижение потребления ГКС, особенно системных. Это достигается разумным комбинированием их с различными группами бронхолитических препаратов, преимущественно пролонгированного действия.
В ряде случаев снизить дозу ГКС можно применяя их с недокромилом натрия, который обладает высокой противовоспалительной активностью.
В соответствии со ступенчатым подходом к лечению БА при достижении и сохранении стабильных результатов (в течение нескольких недель или месяцев) можно снизить интенсивность медикаментозной терапии до уровня, необходимого для поддержания контроля заболевания («ступень вниз»).
Переход на «ступень вверх» (усиление медикаментозного лечения) необходим при невозможности контроля заболевания на предыдущей ступени при условии правильного выполнения больным назначений врача.
Согласно положениям Международного консенсуса, представленные рекомендации по медикаментозной терапии больных БА являются схемой, отражающей современные, наиболее общие и эффективные подходы к базисному лечению подавляющего большинства пациентов.
Включение в арсенал лечебных мер других лекарственных средств и немедикаментозных методов осуществляется в соответствии с индивидуальными показаниями и противопоказаниями.
Больные БА должны находиться на диспансерном учете у участкового врача, который в случае необходимости консультирует их с пульмонологом и другими специалистами (аллергологом, дерматологом, риноотоларингологом и т. д.), решает вопросы трудоспособности, госпитализации, трудоустройства.
Регулярный обмен информацией между врачом, пациентом и его семьей позволяет:

создать адекватные представления о характере заболевания,
помочь пациенту в выполнении индивидуального плана лечения,
научить его ориентироваться в изменениях своего состояния и правильно на них реагировать.

Пациентов следует знакомить с доступной им популярной медицинской литературой, проводить обучение в системе «астма-школ» и «астма-клубов».

Бронхиальная астма (БА) относится к числу наиболее распространенных и социально значимых заболеваний человека. Так, среди взрослого населения европейских стран распространенность БА составляет 6–9%, в США – 11% [1–5]. Согласно официальной статистике, распространенность астмы в России составляет около 3%. В то же время результаты отдельных эпидемиологических исследований позволяют уточнить истинную распространенность БА в Москве – 6,4%, Екатеринбурге – 6,2%, Иркутске – 5,6%. Экспертами Российского респираторного общества признается, что распространенность БА среди детей составляет от 5,6 до 12,1%, а среди взрослых – 5,6–7,3%. В абсолютных цифрах можно предположить, что в России общее число больных БА составляет как минимум 7 млн человек [6, 7].

Проблема усугубляется тем, что больные БА нуждаются в продолжительной медицинской помощи, что требует больших экономических затрат. В развитых странах затраты на ведение пациентов с БА составляют 1–2% от бюджетных средств, выделяемых на здравоохранение. Экономическое бремя БА связано не только с высокими расходами на лечение, но и с затратами, связанными с потерей работоспособности и снижением качества жизни больных [1]. Согласно российским данным, общие расходы на ведение больных БА в 2007 г. составили более 11 млрд руб. [8]. Из них порядка 6 млрд руб. составляют расходы на оказание неотложной помощи и стационарное лечение пациентов в связи с обострением заболевания или ухудшением состояния из-за недостаточно эффективной терапии. Очевидный рост затрат вследствие неадекватной базисной терапии подтверждается целым рядом исследований [9–11]. Таким образом, рациональный выбор терапии для достижения и поддержания контроля над клиническими проявлениями БА является чрезвычайно важной задачей [12–14].

Типичные симптомы БА, отмечаемые большинством пациентов, включают: экспираторную одышку, свистящее дыхание, кашель и заложенность в груди [12]. Наиболее часто симптомы БА проявляются ночью или сразу после пробуждения, а также после физической нагрузки, что зачастую приводит к ограничению физической активности пациентов. Важным этапом клинической оценки БА является оценка внелегочных проявлений аллергии – прежде всего аллергического ринита, конъюнктивита, атопического дерматита. Диагноз БА устанавливается на основании жалоб и анамнестических данных пациента, клинико-функционального обследования с оценкой обратимости бронхиальной обструкции, специфического аллергологического обследования (кожные тесты с аллергенами и/или специфический иммуноглобулин класса Е (IgЕ) в сыворотке крови) и исключения других заболеваний. Важнейшим фактором диагностики является тщательный сбор анамнеза, который укажет на причины возникновения, продолжительность и разрешение симптомов, наличие аллергических реакций у пациента и его кровных родственников, причинно-следственные особенности возникновения признаков болезни и ее обострений.

Начало заболевания БА в большинстве случаев приходится на детский и юношеский возраст. Однако дебют болезни может быть в любом возрасте, и начало болезни у взрослых и даже пожилых пациентов не является редкостью. Вместе с тем бронхообструктивный синдром, впервые развившийся в пожилом возрасте, требует проведения дифференциальной диагностики с целым рядом сходных по клиническому течению заболеваний (хроническая обструктивная болезнь, тромбоэмболия легочной артерии, острая левожелудочковая недостаточность, опухолевый процесс в легких и др.). Важно установить связь появления симптомов БА после контакта с аллергеном, сезонную вариабельность симптомов, сочетание с ринитом, наличие в семейном анамнезе атопии или БА. Иногда встречается кашлевой вариант БА, когда единственным проявлением заболевания является кашель, беспокоящий преимущественно в ночные часы.

Клинические признаки, повышающие вероятность наличия БА [12]:
1) наличие более одного из следующих симптомов: хрипы, удушье, чувство заложенности в грудной клетке и кашель, особенно в случаях ухудшения симптомов ночью и рано утром; возникновение симптомов при физической нагрузке, воздействии аллергенов и холодного воздуха; возникновение симптомов после приема ацетилсалициловой кислоты или β-блокаторов;
2) наличие атопических заболеваний в анамнезе;
3) наличие астмы и/или атопических заболеваний у родственников;
4) распространенные сухие свистящие хрипы при аускультации;
5) низкие показатели пиковой скорости выдоха (ПСВ) или объема форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) (ретроспективно или в серии исследований), необъяснимые другими причинами;
6) эозинофилия периферической крови, необъяснимая другими причинами.
Специальные методы диагностики БА включают исследование вентиляционной функции легких с оценкой обратимости бронхиальной обструкции, выявление бронхиальной гиперреактивности, проведение специфического аллергологического обследования. При проведении спирометрии важным параметром является ОФВ1, указывающий на степень бронхиальной обструкции. Бронходилатационный тест считается положительным, если после ингаляции бронходилататора величина прироста ОФВ1 составляет ≥12% от должного или абсолютный прирост составляет 200 мл и более (для заключения о положительном тесте обязательно достижение обоих критериев). У пациентов с показателями спирометрии в пределах нормы следует провести дополнительное исследование для выявления бронхиальной гиперреактивности – ингаляционный тест с метахолином. Тест является высокочувствительным, поэтому положительный результат является подтверждением БА. Мониторирование ПСВ используется для выявления повышенной суточной вариабельности показателей, характерных именно для БА (вариабельность показателей ПСВ или >30% в течение 1 сут). Характерным признаком БА является эозинофилия периферической крови (более 0,4х109/л), в анализах мокроты обнаруживаются также эозинофилы, кристаллы Шарко – Лейдена, спирали Куршмана. Среди дополнительных тестов стоит упомянуть аллергологическое обследование, позволяющее выявить чувствительность к различным аллергенам, определение общего и специфических IgE. Проба с физической нагрузкой используется для подтверждения БА у детей и подростков. После 7-минутных упражнений более чем у 90% детей с БА наблюдается снижение ОФВ1.

В зависимости от факторов, провоцирующих обострение, выделяют различные клинические формы БА: аллергическая (атопическая), аспириновая, астма физического усилия и др. Аллергические механизмы имеют преобладающее значение (~80% случаев) в развитии детской астмы и обнаруживаются более чем в 50% случаев у взрослых. Такая астма нередко сочетается с аллергическим ринитом, конъюнктивитом и дерматитом. Отмечается гиперчувствительность к различным аллергенам. Для аспириновой астмы характерна триада симптомов: БА, полипозный риносинусит и непереносимость нестероидных противовоспалительных препаратов. Астма физического усилия характерна для молодого и детского возраста (приступ бронхоспазма провоцируется физической активностью – ходьбой, бегом и т. д., причем симптомы возникают не во время действия фактора, а через 5–30 мин после него. Нередко провоцирующим фактором обострения БА является вирусная инфекция, поэтому говорят об инфекционно-зависимой астме. В ряде случаев выделить какой-либо механизм не представляется возможным, поэтому в клинических диагнозах встречается термин «смешанная форма БА».
По степени тяжести БА делится на интермиттирующую и персистирующую (легкой, средней и тяжелой степени тяжести) (табл. 1).
В руководстве GINA (The Global Initiative for Asthma) в настоящее время рекомендована 3-уровневая классификация БА по уровню контроля клинических признаков и характеристике внешнего дыхания (контролируемая, частично контролируемая и неконтролируемая БА) (табл. 2). Такой подход лучше описывает состояние болезни на фоне проводимых лечебных мероприятий, отражает понимание того, что тяжесть БА зависит не только от выраженности симптомов заболевания, но и от ответа на терапию.

Целями фармакотерапии БА являются достижение и поддержание клинического контроля над заболеванием в течение длительного периода времени с учетом безопасности терапии, потенциальных нежелательных реакций и стоимости лечения [12, 14–15]. Увеличение потребности в препаратах неотложной помощи, особенно ежедневное их использование, указывает на утрату контроля над БА и необходимость пересмотра терапии. Если текущая терапия не обеспечивает контроля над БА, необходимо увеличивать объем терапии до достижения контроля. В случае достижения частичного контроля над БА следует рассмотреть возможность увеличения объема терапии с учетом наличия более эффективных подходов к лечению, их безопасности, стоимости и удовлетворенности пациента достигнутым уровнем контроля. При сохранении контроля над БА в течение 3 мес. и более возможно уменьшение объема поддерживающей терапии с целью установления минимального объема терапии и наименьших доз препаратов, достаточных для поддержания контроля.

Фармакотерапия БА включает в себя 2 вида препаратов: препараты неотложной помощи (купирование бронхоспазма) и препараты для базисной («поддерживающей») терапии. К первым относятся β2-агонисты короткого и длительного действия (сальбутамол, фенотерол, формотерол), ингаляционные антихолинергические препараты (ипратропия бромид, тиотропия бромид). Препараты базисной терапии: ингаляционные глюкокортикостероиды (ИГКС) и системные кортикостероиды, комбинированные препараты (пролонгированные β2-агонисты + ИГКС), пролонгированные теофиллины, антагонисты лейкотриеновых рецепторов и антитела к IgE.
ИГКС являются препаратами первой линии в терапии БА, они показаны для лечения персистирующей БА любой степени тяжести [12–14]. ИГКС, составляющие основу базисной противовоспалительной терапии БА, предотвращают развитие симптомов и обострений болезни, улучшают функциональные показатели легких. Раннее назначение ИГКС может улучшить контроль БА и нормализовать функцию легких, а также предотвратить развитие необратимого поражения дыхательных путей. В клинической практике применяются следующие ИГКС: беклометазона дипропионат (БДП), будесонид, флютиказона пропионат, мометазона фуроат и циклесонид.
Отдельной строкой необходимо выделить, что в лечении среднетяжелой и тяжелой БА наиболее эффективной и перспективной является комбинация ИГКС и длительно действующего β2-агониста (ДДБА) [12–14]. В настоящее время в клинической практике применяются следующие фиксированные комбинации ИГКС+ДДБА: салметерол+флутиказон, формотерол+будесонид, формотерол+беклометазон. По результатам ряда исследований показано, что комбинация ДДБА+ИГКС эффективнее увеличенных доз ИГКС, быстрее позволяет достигнуть контроля над симптомами БА, и при использовании комбинированного препарата отмечается снижение количества обострений. Так, исследование GOAL [16] продемонстрировало преимущества комбинированной терапии ИГКС+ДДБА в достижении контроля над симптомами заболевания при среднетяжелой и тяжелой БА по сравнению с монотерапией ИГКС. В авторитетном исследовании N. Barnes et al. было показано, что при персистирующей БА терапия с использованием комбинации флутиказон/салметерол оказалась более эффективной по сравнению с монотерапией флутиказоном [17]. В метаанализе, включившем более 20 тыс. пациентов с персистирующей БА, применение комбинированного препарата салметерол/флутиказон сопровождалось снижением риска обострений заболевания, риска госпитализаций по сравнению с монотерапией ИГКС [18].

Таким образом, в целом ряде клинических исследований было доказано, что добавление ДДБА к низким и средним дозам ИГКС обеспечивает лучший клинический эффект, чем увеличение дозы ИГКС, что в конечном итоге легло в основу современной стратегии ведения больных с БА [12–14].
Очевидно, что большим преимуществом фиксированных комбинаций является не только их высокая эффективность в достижении контроля над симптомами БА, но и хорошая комплаентность за счет соединения 2-х лекарственных средств в одном ингаляторе. Стоит отметить, что представленные на российском фармацевтическом рынке оригинальные комбинированные препараты обладают достаточно высокой стоимостью, но появление в настоящее время дженерических форм, безусловно, расширяет возможности их применения в реальной клинической практике.
Так, в начале 2015 г. в России зарегистрирован препарат Сальмекорт – фиксированная комбинация салметерол+флутиказон в форме дозированного аэрозольного ингалятора (ДАИ) в дозировках 25/50, 25/125 и 25/250 мкг. Клиническая эффективность и безопасность Сальмекорта в сравнении с оригинальным препаратом в форме аэрозоля для ДАИ изучались в рамках клинического исследования, включившего 107 больных с персистирующей БА и нуждающихся в комбинированной терапии высокими дозами ИГКС+ДДБА [19, 20]. Препараты применялись в дозе 25/250 мкг по 2 ингаляции 2 р./сут, продолжительность наблюдения за больными составила 12 нед. В группу больных, получавших Сальмекорт, вошли 56 пациентов, группу сравнения (оригинальный препарат) составил 51 больной с БА. В ходе исследования Сальмекорт продемонстрировал сравнимые с оригинальным препаратом эффективность и безопасность. Так, количество пациентов с положительным ответом на лечение по данным спирометрии составило 35 (64,81%) в группе Сальмекорта и 25 (49,02%) – в группе больных, получавших оригинальный препарат (табл. 3).
При анализе контроля над симптомами БА с использованием опросника АСТ – теста по контролю над астмой (Asthma Control Test) в обеих группах был отмечен значимый прирост показателей на фоне лечения, при этом количество пациентов с приростом оценки как минимум на 1 балл составило 45 в группе Сальмекорта и 40 – в группе сравнения (табл. 4).
В ходе исследования пациенты указывали на уменьшение общего количества приступов БА. При сравнительном анализе оказалось, что статистически значимое уменьшение общего количества приступов астмы наблюдалось в группе больных, получавших Сальмекорт. Анализ частоты развития нежелательных явлений не выявил статистически значимой разницы между группами. Нежелательные явления были зарегистрированы у 9 (16,1%) пациентов, получавших Сальмекорт, и у 3 больных (5,88%) в группе сравнения.

Таким образом, практические врачи располагает теперь более широкими возможностями для базисной терапии БА.
Возвращаясь к принципам терапии, необходимо отметить, что системные глюкокортикостероиды не рекомендуются для поддерживающей терапии БА из-за развития побочных эффектов. Эти препараты применяются для лечения тяжелых обострений БА. Теофиллины длительного действия могут быть использованы в качестве препаратов второй линии у пациентов с персистирующей БА. Анти-IgE-препараты – новый класс лекарственных средств, используемых в настоящее время для улучшения контроля над тяжелой персистирующей атопической БА. В числе наиболее изученных препаратов стоит упомянуть омализумаб. Его применение наиболее оправданно у больных с высоким сывороточным уровнем IgE, нуждающихся в повторных госпитализациях, экстренной медицинской помощи, применяющих высокие дозы ингаляционных и/или системных глюкокортикостероидов.

Для достижения контроля над симптомами БА рекомендован принцип ступенчатой терапии [12]. Каждая ступень включает варианты лечения, которые могут служить альтернативой при выборе поддерживающей терапии БА. У большинства больных с симптомами персистирующей БА, не получавших терапии, следует начинать лечение со ступени 2. Если симптомы БА при первичном осмотре указывают на отсутствие контроля (табл. 5), то лечение необходимо начинать со ступени 3. Если лечение неэффективно или ответ на него недостаточен, проверьте технику ингаляции, соблюдение назначений, уточните диагноз и оцените сопутствующие заболевания. При принятии решения, дозу какого препарата снижать первой и с какой скоростью, должны быть приняты во внимание тяжесть астмы, побочные эффекты лечения, продолжительность приема текущей дозы, достигнутый положительный эффект и предпочтения пациента. Снижение дозы ингаляционных стероидов должно быть медленным в связи с возможностью развития обострения. При достаточном контроле возможно снижение дозы каждые 3 мес., примерно от 25 до 50%.

Литература
1. Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. Global initiative for asthma. Пересмотр 2006 г. / под ред. А.Г. Чучалина. М.: Атмосфера, 2007. 104 с.
2. Емельянов А.В., Черняк Б.А., Княжеская Н.П., Потапова М.О., Белевский А.С. Бронхиальная астма. Респираторная медицина / под ред. А.Г. Чучалина. М.: ГЭОТАР-Медиа, 2007. Т. 1. С. 665–692.
3. Asthma in America. Доступно на: www.asthmain-america.com.
4. Asthma insights reality in Europe. Доступно на: www.asthmaineurope.com.
5. Global Atlas of Asthma Published by the European Academy of Allergy and Clinical Immunology 2013. Available from: https:// www.eaaci.org.
6. Лещенко И.В. Бронхиальная астма: распространенность, диагностика, лечение и профилактика – региональная программа в Свердловской области: Автореф. дисс. … докт. мед. наук. М., 1999.
7. Чучалин А.Г. Тяжелая бронхиальная астма // Русский медицинский журнал. 2000. Т. 8. № 12. https://www.rmj.ru/articles_1636.htm.
8. Социально-экономическое бремя бронхиальной астмы и хронической обструктивной болезни легких в Российской Федерации. Cводный отчет. М., 2009.
9. Accordini S., Bugiani M., Arossa W. et al. Poor control increases the economic cost of asthma. A multicentre populationbased study // Int Arch Allergy Immunol. 2006. Vol. 141. Р. 189–198.
10. Briggs A., Bousquet J., Wallace M., et al. Cost-effectiveness of asthma control: an economic appraisal of the GOAL study // Allergy. 2006. Vol. 61. Р. 531–536.
11. Sullivan S., Rasouliyan L., Russo P., et al. Extent, patterns, and burden of uncontrolled disease in severe or difficult-totreat asthma // Allergy. 2007. Vol. 62. Р. 126–133.
12. Чучалин А.Г., Айсанов З.Р., Белевский А.С. и др. Федеральные клинические рекомендации по диагностике и лечению бронхиальной астмы // Пульмонология. 2014. № 2. С. 11–32.
13. British Thoracic Society. Diagnosis and management of asthma in preschoolers, children and adults. Guideline update 2012 // Can Respir J. 2012. Vol. 19. № 2. Р. 127–164.
14. Global Initiative for Asthma 2014 (GINA) https:// www.ginasthma.com (last accessed 2014).
15. Bateman E., Reddel H., Erikson G. et al. Overall asthma control and future risk // J Allergy Clin. Immunol. 2010. Vol. 125 (3). Р. 600–608.
16. Bateman E., Boushey H., Bousquet J., Busse W., Clark T., Pauwels R., Pedersen S.; GOAL Investigators Group. Can guideline-defined asthma control be achieved? The Gaining Optimal Asthma ControL study // Am J Respir Respir Crit Care Med. 2004. Vol. 170. Р. 836–844.
17. Barnes N., Jacques L., Goldfrad C., Bateman E.D. Initiation of maintenance treatment with salmeterol/fluticasone propionate 50/100 g bd versus fluticasone propionate 100 g bd alone in patients with persistent asthma: Integrated analysis of four randomised trials // Respiratory Medicine. 2007. Vol. 101. Р. 2358–2365.
18. Bateman E., Nelson H., Bousquet J., Kral K., Sutton L., Ortega H., Yancey S. Metaanalysis: Effects of Adding Salmeterol to Inhaled Corticosteroids on Serious Asthma-Related Events // Ann Intern Med. 2008. Vol. 149. Р. 33–42.
19. Княжеская Н.П., Осипова Г.Л. Новый препарат Сальмекорт в базисной терапии бронхиальной астмы // Русский медицинский журнал. 2015. № 4. С. 3–6.
20. Отчет клинического исследования. Протокол: GL-SF/2012-1. Исследуемый препарат Сальмекорт (25/250 мкг) в форме аэрозоля для ингаляций дозированного.

Источник