Вакцинация детей бронхиальной астмой

Вакцинация детей бронхиальной астмой thumbnail

    Бронхиальная астма и иммунизация

    Н.А. Геппе
    Московская медицинская академия им. И.М. Сеченова

    Бронхиальная астма является одним из наиболее частых хронических заболеваний детского возраста. С современных позиций бронхиальная астма представляет собой атопическое заболевание, основу которого составляет хроническое воспаление дыхательных путей, сопровождающееся клиническими признаками обратимой бронхиальной обструкции и увеличением бронхиальной реактивности. Более чем у 50% детей первые проявления бронхиальной астмы возникают в первые 3 года жизни, нередко началу заболевания предшествуют другие атопические проявления. Типичное этапное развитие клинических признаков атопического заболевания от атопического дерматита к аллергическому риниту и бронхиальной астме позволяет рассматривать динамику клинических признаков атопии как «атопический марш». Первое проявление атопического марша, атопический дерматит, встречается у 20% детей с пиком на 1 году жизни, аллергический ринит диагностируется у 5-15% детей, и распространенность бронхиальной астмы варьирует в разных регионах от 1,5 до 10%. Длительное наблюдение (в течение 8 лет) за детьми с атопическим дерматитом показало, что аллергический ринит развивается в этой группе у 45% детей, а у 40% — бронхиальная астма [3]. Отмечается прямая зависимость возникновения бронхиальной астмы от тяжести кожных аллергических проявлений. Дети с ранними проявлениями атопического дерматита, имеющие отягощенную наследственность по аллергическим заболеваниям, рассматриваются как имеющие риск возникновения бронхиальной астмы. На ранних этапах бронхиальная астма может протекать в виде рецидивов бронхиальной обструкции на фоне ОРВИ, нередко заболевание расценивается как вариант бронхита, и в результате больные получают неадекватное и неэффективное в данном случае лечение. Однако у 2/3 детей бронхообструктивный синдром раннего возраста исчезает к 6 годам. У этих детей бронхиальная обструкция связана с особенностями строения дыхательных путей и не является бронхиальной астмой. Все эти обстоятельства определяют большие трудности в дифференциальной диагностике бронхиальной астмы в первые годы жизни (возраст особенно активный в плане вакцинации) [1].

    В соответствии с современной классификацией, по тяжести течения бронхиальная астма разделяется на интермиттирующую, персистирующую легкую, среднетяжелую и тяжелую [2]. Настороженность в отношении бронхиальной астмы, улучшение диагностики, учащение аллергии в популяции проводят к росту среди детей пропорции больных с легкой бронхиальной астмой, которая составляет около 25%. Тем не менее, преобладают больные со среднетяжелой бронхиальной астмой (60%). Дети с тяжелой астмой составляют около 15%.

    Дети с бронхиальной астмой, риском развития заболевания, рецидивами бронхиальной обструкции составляют многочисленную группу, в которой необходимо проведение плановой иммунизации с минимальным риском побочных реакций.

    В России по Национальному календарю профилактических прививок в соответствии с приказом МЗ РФ 229 от 27.06.2001 г. вакцинация проводится зарегистрированными и разрешенными к применению вакцинами отечественного и зарубежного производства.

    Антитела, образующиеся при вакцинации, относятся к классу иммуноглобулинов M и G, и действуют изолированно или в комплексе с другими компонентами иммунной системы. Они обладают выраженным защитным действием, включая инактивацию растворимых токсических белковых продуктов (антитоксины), облегчают фагоцитоз и внутриклеточное переваривание бактерий (опсонины), взаимодействуют с компонентами сывороточного комплемента в повреждении мембраны бактерий с последующим лизисом бактерий (лизины), предотвращают репликацию вирусов (нейтрализующие антитела), взаимодействуют с поверхностью бактерий для предотвращения адгезии к поверхности слизистых (антиадгезины). Большинство антигенов требует взаимодействия с В и Т лимфоцитами для генерации иммунного ответа, некоторые антигены инициируют пролиферацию В-лимфоцитов и продукцию антител без помощи Т-клеток. Сывороточные антитела образуются обычно через 7-10 дней и более после вакцинации. Как живые, так и инактивированные вакцины практически не индуцируют повышение уровня общего IgE и продукцию специфических IgE.

    Современные вакцины, хотя и безопасны, и эффективны, тем не менее, изредка могут вызывать побочные реакции различной выраженности. Компоненты вакцин, включающие антигены микроорганизмов, белки животных, антибиотики, стабилизаторы и консерванты, используемые при приготовлении вакцин, могут вызвать аллергические реакции. Стимуляция иммунной системы при вакцинации помимо продукции специфических антител может вызвать нежелательные эффекты, такие как реакции гиперчувствительности. Аллергические реакции могут быть немедленного и замедленного типа, местными или системными, включая анафилаксию, ангионевротические отеки, крапивницу и др.

    Существует опасение, что у детей с атопией (кожные заболевания, бронхиальная астма) прививки могут вызывать аллергические реакции или обострение заболеваний. Действительно, у больных с аллергией может отмечаться обострение после прививки, но как показывает практика, в большинстве случаев такие обострения связаны с другими факторами (пищевая погрешность, контакт с аллергеном) или с недостаточной подготовленностью ребенка к прививке.

    Опыт последних лет показывает, что дети с астмой, как правило, переносят прививки без осложнений и вырабатывают хороший иммунитет к инфекционным болезням. Проводить вакцинацию у таких пациентов следует в период ремиссии бронхиальной астмы. Больные с легкой астмой хорошо переносят прививки, их можно делать без каких-либо дополнительных медикаментозных средств. У детей с поллинозом, сезонными обострениями вакцинацию проводят вне периода воздействия причинно значимого аллергена. При указании на имевшиеся крапивницу и отек Квинке, до и после прививки на несколько дней назначают противоаллергические средства. Если ребенок с тяжелыми и среднетяжелыми формами аллергических заболеваний (аллергодерматит, бронхиальная астма) получает плановое, курсовое лечение, то ремиссия достигается фармакологическими средствами, и вакцинацию проводят на фоне данного лечения. У детей с тяжелой астмой, возможно повышение дозы ингаляционных глюкокортикоидов на 30-50%. Важно проследить, чтобы у ребенка не было контакта с инфекционными больными до и (в течение, по крайней мере, двух недель) после вакцинации. По возможности, в этот период времени лучше не посещать детский сад или школу. Необходимо строго соблюдать диету и уменьшить контакт с ингаляционными аллергенами. У детей, получающих специфическую иммунотерапию, вакцинацию проводят через 2 мес. после прекращения лечения. СИТ возобновляют не ранее, чем через 1,5-2 месяца после прививок.

    Детей с проявлениями атопического дерматита на первом году жизни также вакцинируют в период ремиссии (полной или частичной), или при подостром течении процесса. Вакцинацию этих детей проводят на фоне гипоаллергенной диеты, без каких-либо изменений в диете, на фоне основной профилактической терапии атопического дерматита. Введение вакцины у ряда детей (7-15%) может вызвать преходящее усиление аллергических проявлений, исчезающих после назначения антигистаминных препаратов. Во избежание обострения таких детей вакцинируют на фоне противогистаминных средств и усиления местной терапии (в том числе топическими глюкокортикоидами). Период наименьшей аллергической активности для каждого ребенка выбирается индивидуально, с учетом времени года. Детей с атопическим дерматитом в анамнезе и часто болеющих ОРВИ лучше вакцинировать в теплое время года. Детям, у которых аллергия обостряется летом (в период цветения некоторых растений), прививки целесообразно проводить в осенне-зимний период — во время ремиссии аллергического процесса (не менее 3 мес.). Острые инфекционные заболевания — временное противопоказание к вакцинации. Если ребенок подвержен частым простудным заболеваниям, вакцинацию можно проводить через 2 месяца после окончания неосложненной ОРВИ и 3 месяца после осложненной, либо тяжелой формы ОРВИ, при условии, что обострение бронхиальной астмы не наступило.

    При использовании современных вакцин противопоказания, связанные с аллергией, ограничены и включают сильную реакцию или осложнение на предыдущее введение вакцины, тяжелые формы аллергических реакций на аминогликозиды и, для вакцин приготовленных на куриных эмбрионах, анафилактическую реакцию на белок куриного яйца [3, 4].

    В производстве некоторых живых вакцин против кори, краснухи, эпидемического паротита используются культура куриных эмбриофибробластов и содержится незначительное количество антигена белка куриного яйца. В этой связи, дети с гиперчувствительностью к овальбумину имеют риск анафилактических реакций на такие вакцины [5]. Тем не менее, для детей, имеющих сенсибилизацию к белку куриного яйца и положительные результаты кожных тестов, доказана безопасность иммунизации против кори, краснухи и эпидемического паротита. Крайне редко слабовыраженные реакции локального характера встречаются в группе детей без аллергии к куриным яйцам. При вакцинации необходимо учитывать другие отклонения в состоянии ребенка, не связанные с аллергическими заболеваниями, в частности, наличие патологии со стороны ЦНС.

    Перед вакцинацией необходимо уточнить анамнез в отношении аллергических реакций на аминогликозиды (их следовые количества могут быть в составе вакцин против кори, краснухи и паротита). Выявление гиперчувствительности к аминогликозидам является важным, несмотря на то, что в современной педиатрии аминогликозиды не являются препаратами первой линии терапии.

    Оценить ситуацию, выбрать тактику лечения помогает консультация аллерголога-иммунолога, к которому направляют детей, имеющих в анамнезе кожные проявления аллергии, наследственную отягощенность по бронхиальной астме, поллиноз, ложный круп, обструктивные проявления во время ОРВИ, реакции на прививки и лекарства.

    По решению консультативно-экспертной комиссии вакцинацию (в утренние часы) проводит врач кабинета иммунопрофилактики в поликлинике или стационаре при наличии средств противошоковой терапии.

    В предупреждении поствакцинальных осложнений решающая роль принадлежит общим профилактическим мероприятиям, в том числе, строгому соблюдению правил проведения прививок, предусмотренных действующими приказами и инструкциями, с индивидуальным подходом к каждому ребенку. Возможно установление индивидуальных сроков вакцинации с изменением последовательности, либо исключением отдельных препаратов. Необходимо уточнить какие лекарственные препараты принимает ребенок и дать рекомендации по лечению до настоящей вакцинации и на период вакцинации, уточнить наличие аллергии на предыдущее введение вакцины, других проявлений аллергии, тяжелых реакций на введение вакцины. Непосредственно перед прививкой врач оценивает состояние ребенка. Необходимо ознакомиться с инструкцией к вакцине и проверить срок годности препарата. Большинство аллергических реакций возникает в пределах нескольких минут или часа после прививки, поэтому после прививки в течение 20-30 минут проводится наблюдение за ребенком, что позволяет оказать быструю квалифицированную помощь в случае тяжелых аллергических реакций.

    Родители должны быть проинструктированы через какое время после прививки можно ожидать возникновение побочных реакций, при этом важно привести примеры обычных реакций и их длительность. Во время проведения профилактических прививок ребенок с аллергически измененной реактивностью особенно нуждается в назначении полноценного питания, соблюдении режима дня. Недопустимо введение новых видов пищи, реакция на которые ещё не известна, особенно содержащих облигатные аллергены. В окружении ребенка должны быть исключены аллергены, на которые он реагирует.

    Родителям рекомендуется внимательно следить за изменениями в общем состоянии ребенка и в месте введения вакцины. Они должны сообщить врачу обо всем, что покажется необычным. При признаках ухудшения состояния, удушья вызвать скорую помощь и обязательно проинформировать врачей о сделанной прививке. Профилактическое лечение необходимо продолжить на весь период, назначенный врачом.

    Литература

  1. Иммунопрофилактика-2003 (Справочник — 6-е издание, дополненное) Под ред. Таточенко В.К., Озерецковского Н.А. Москва, 2003.
  2. Научно-практическая программа «Бронхиальная астма у детей. Диагностика. лечение, профилактика». Москва, 2003.
  3. Gustafsson D, Sjoberg O. Allergy 2000; 50:240-245.
  4. Am. J. Respir. Crit. Care. Med. 2004; 169:488-493.
  5. James JM, Burks AW. Roberson PK et al. N. Engl. J. Med. 1995; 332:1262-1266.
Читайте также:  Какой иммуноглобулин при астме

© Н.А. Геппе, 2004

Источник

Комментарии

Опубликовано в журнале:

«Практика педиатра», сентябрь 2014, с. 24-27 Н.П. Андреева, Т.И. Петрова, О.И. Голубцова, ФГБОУ ВПО «Чувашский госуниверситет им. И.Н. Ульянова», г. Чебоксары, М.П. Костинов, ГУ НИИВС им. И.И. Мечникова РАМН, г. Москва

Ключевые слова: астма, дети, пневмококковая инфекция, активная иммунизация.

Keywords: аsthmа, children, pneumococcal infection, immunization.

ВВЕДЕНИЕ

Аллергические болезни относятся к числу наиболее распространенных заболеваний в мире. В ряду патологии дыхательных путей бронхиальная астма — одно из самых тяжелых и инвалидизирующих заболеваний детского возраста. Инфекциями дыхательных путей и сложными формами легочных болезней заболевают каждые 90 тыс. из 100 тыс. детей [1]. По данным выполненных в различных регионах Российской Федерации исследований, астмой страдают до 10% детского населения [2]. Дети с бронхиальной астмой чаще подвержены респираторным инфекциям с дальнейшим развитием бактериальных осложнений [3]. Бактериальные инфекции дыхательных путей обсуждаются как факторы, провоцирующие обострения бронхиальной астмы и/или являющиеся причиной сохранения симптомов заболевания [4]. Получены доказательства наличия связи между хронической бактериальной инфекцией дыхательных путей и тяжестью астмы, между бактериальными инфекциями и обострениями бронхиальной астмы [5]. Бактериальные антигены достаточно редко выступают в качестве аллергенов, однако они могут выступать в роли триггерных факторов, запускающих каскад реакций аллергического воспаления. У больных бронхиальной астмой барьерные функции слизистых оболочек дыхательных путей изначально нарушены [6], а в результате прямого микробного повреждения и местного воспаления в ответ на бактериальную инфекцию еще более облегчается процесс проникновения аллергенов в организм. В настоящее время ведутся поиски путей уменьшения специфического и неспецифического влияния микроорганизмов на патогенез бронхиальной астмы. В последние годы все большее внимание привлекают исследования по выявлению эффективности вакцинации детей с бронхиальной астмой против наиболее часто встречающихся возбудителей респираторной инфекции [7, 8]. Существующее мнение о том, что вакцины «аллергизируют», правомерно лишь в отношении некоторых содержащихся в них компонентов. Так, наличие в анамнезе у детей с аллергическими заболеваниями системных аллергических реакций на антибиотики, содержащиеся в вакцинах, и/или на антигены субстрата культивирования (наиболее часто — белок куриного яйца) является противопоказанием для введения содержащих их вакцин. Прогресс в производстве вакцин освобождает их в большей степени от балластных веществ. В настоящее время вследствие лучшей очистки все включенные в Национальный календарь прививок вакцины содержат меньше антигенов, чем в 80-90-е годы XX века. Детям с аллергическими заболеваниями целесообразно расширить календарь профилактических прививок путем введения вакцинации против наиболее частых респираторных инфекций: пневмококковой и гемофильной [9]. Относительно малый опыт использования у детей с бронхиальной астмой бактериальных вакцин в клинической практике обосновывает научные поиски в области их применения и открывает новые перспективы как профилактики, так и лечения аллергического процесса.

Читайте также:  Бронхиальная астма все виды

КЛИНИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

Сотрудниками ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова» совместно с ФГБОУ ВПО «Чувашский госуниверситет им. И.Н. Ульянова» на протяжении последних лет ведется оценка лечебно-профилактического эффекта пневмококковой вакцинации у детей. Клинический эффект вакцинации детей с бронхиальной астмой показал, что наиболее эффективным у них оказалось сочетанное применение вакцин против гриппа и пневмококковой инфекции. В исследование вошли дети с частыми респираторными заболеваниями, приводившими к обострению бронхиальной астмы, поэтому в начале наблюдения все пациенты имели обострения заболевания на фоне острых респираторных заболеваний (ОРЗ). В процессе вакцинации 30 детей препаратами «Ваксигрип» и «Пневмо 23» с различной тяжестью течения бронхиальной астмы отмечено снижение частоты обострений заболевания на фоне ОРЗ в 1,7 раза, числа интеркуррентных респираторных инфекций в 2,5 раза и статистически значимое улучшение показателей функции внешнего дыхания (объем форсированного выдоха за первую секунду — ОФВ1, среднюю объемную скорость 25-75 и среднюю объемную скорость 75-85). В то же время в динамике вакцинального процесса не выявлено изменений содержания эозинофилов в периферической крови и результатов скарификационных кожных проб [10]. Анализ клинического течения бронхиальной астмы в течение года, предшествовавшего вакцинации, и первого года после иммунизации только против пневмококковой инфекции препаратом «Пневмо 23» у 46 детей с бронхиальной астмой также показал отсутствие ухудшения симптомов заболевания. После проведенной вакцинации против пневмококковой инфекции в течение 1 года наблюдения количество обострений на фоне ОРЗ сократились в 1,8 раза (рИ.В. Лукачевым с соавт. было оценено влияние активной иммунизации препаратом «Пневмо 23» на течение бронхиальной астмы у детей с доказанной бактериальной сенсибилизацией. Наблюдалось снижение частоты острых респираторных заболеваний, коррелирующее с уменьшением обострений астмы [11]. Кроме того, авторами отмечена возможность использования вакцинации препаратом «Пневмо 23» в качестве метода лечения (гипосенсибилизации) пневмококковой инфекции при наличии сенсибилизации к S. pneumoniae.

Другими авторами было установлено, что использование вакцины «Пневмо 23» у детей с бронхиальной астмой приводило к снижению частоты ОРЗ в 3 раза, уменьшению частоты возникновения и тяжести обострений (pВ Приморском крае проведено исследование влияния вакцинации против пневмококковой инфекции у детей с атопической бронхиальной астмой, при которой наблюдалось присоединение острой внебольничной пневмонии [13]. Вакцинация препаратом «Пневмо 23» у детей с атопической бронхиальной астмой после перенесенной внебольничной пневмонии не утяжеляла течение атопического процесса, способствовала профилактике частых респираторных заболеваний и обострений бронхиальной астмы.

Читайте также:  Как снять спазмы астмы

Таким образом, вакцинация против пневмококковой инфекции не только приводит к снижению частоты интеркуррентных заболеваний, но и способствует положительной динамике течения бронхиальной астмы у детей, что проявляется в удлинении периода ремиссии заболевания. При наличии доказанной сенсибилизации к антигенам S. pneumoniae активная иммунизация против пневмококковой инфекции может рассматриваться как метод терапевтического применения пневмококковых вакцин в лечении бронхиальной астмы.

ИММУНОЛОГИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ ВАКЦИНОПРОФИЛАКТИКИ РЕСПИРАТОРНЫХ ИНФЕКЦИЙ У ДЕТЕЙ С БРОНХИАЛЬНОЙ АСТМОЙ

Сотрудниками ФГБУ «НИИВС им. И.И. Мечникова» совместно с ФГБОУ ВПО «Чувашский госуниверситет им. И.Н. Ульянова» при оценке формирования поствакцинального иммунитета было установлено, что уровни IgG-антител к вакцинным штаммам пневмококка до иммунизации «Пневмо 23» и сочетанной вакцинации «Пневмо 23» + «Ваксигрип» были сопоставимы. Введение вакцины «Пневмо 23» у детей привело к статистически значимому нарастанию уровня IgG-антител к полисахсри- дам вакцинных штаммов S. pneumoniae через 3 месяца и составило соответственно от 60,0 3,69 УЕ до 77,8 5,99 УЕ (рАктивная иммунизация препаратом «Пневмо 23» у детей с бронхиальной астмой и доказанной бактериальной сенсибилизацией приводила к снижению уровня IgE-антител к S. pneumoniae при исходно высоком уровне сенсибилизации к пневмококку и нарастанию IgG-антител к смеси полисахаридов, входящих в состав «Пневмо 23» [15].

У детей с атопической бронхиальной астмой, имеющих в анамнезе острую пневмонию пневмококковой этиологии, введение пневмококковой вакцины «Пневмо 23» приводило к достоверному приросту содержания специфических антител IgM и IgG класса к комплексу полисахаридов, входящих в состав вакцины «Пневмо 23» и к отдельным серотипам S. pneumoniae (Т3, 6В, 9N, 23F) [16].

Таким образом, иммунологический эффект проведения вакцинации против пневмококковой инфекции заключается в формировании защитных титров антител к вакцинным штаммам S. pneumoniae. В настоящее время рассматриваются различные схемы вакцинации против пневмококковой инфекции. Сравнительный анализ содержания IgG-антител к смеси полисахаридов вакцины «Пневмо 23» в результате сочетанной вакцинации против пневмококковой инфекции и гриппа и моновакцинации только против пневмококковой инфекции у детей с легким течением бронхиальной астмой не выявил статистически значимых различий.

Проведенные исследования не только подтверждают возможность, но и указывают на необходимость активной иммунизации детей с аллергопатологией против респираторных инфекций пневмококковой этиологии и свидетельствуют о возможности введения полисахаридной пневмококковой вакцины «Пневмо 23» в комплекс лечебно-профилактических мероприятий у пациентов с бронхиальной астмой, что поможет улучшить качество их жизни.

Список литературы:
1. Чучалин А.Г. (Ред.) Глобальная стратегия лечения и профилактики бронхиальной астмы. М.: Издательский дом «Атмосфера», 2007, 104 с.
2. Чучалин А.Г. (Ред.) Национальная программа «Бронхиальная астма у детей. Стратегия лечения и профилактика». М.: Издательский дом «Атмосфера», 2008, 108 с.
3. Зайцева О.В. Бронхиальная астма и респираторные инфекции у детей // Пульмонология, 2007 (4): 106-111.
4. Хаптхаева Г.Э., Чучалин А.Г. Респираторная инфекция и бронхиальная астма // Пульмонология, 2008 (5): 75-79.
5. Лукачев И.В., Костинов М.П., Шабалина С.В. Бронхиальная астма и бактериальная инфекция // Эпидемиология и инфекционные болезни, 2003 (4): 48-52.
6. Гущин И.С. Аллергенная проницаемость барьерных тканей — стратегическая проблема аллергологии // Пульмонология, 2006 (3): 5-12.
7. Балаболкин И.И. Вакцинация детей с бронхиальной астмой / / Детские инфекции, 2004 (2): 60-62.
8. Костинов М.П. От профилактического к терапевтическому эффекта вакцин против пневмококковой и гемофильной типа B инфекций у пациентов с бронхолегочной патологией. М.: Медицина, 2007, 182 с.
9. Костинов М.П., Пахомов Д.В., Коровкина Т.И., Андреева Н.П Фармакоэкономический эффект вакцинации против пневмококковой и гемофильной типа В инфекций // Рецепт, 2010 (5): 101-104.
10. Петрова Т.И., Андреева Н.П. Роль бактериальной инфекции в формировании бронхиальной астмы и возможности их профилактики // Практическая медицина, 2010; 7 (40): 67-70.
11. Лукачев И.В., Костинов М.П., Шабалина С.В., Гервазиева В.Б. и др. Клинический эффект вакцинации препаратами Pneumo 23 и ACT-HIB детей, страдающих бронхиальной астмой // Педиатрия, 2005 (3): 74-77.
12. Ярощук Л.Б., Речкина Е.А. Влияние вакцинации против пневмококковой инфекции на клинико-функциональные показатели и течение бронхиальной астмы у детей. Материалы Всероссийского конгресса по детской аллергологии. Москва, 2003; 230231.
13. Маркелова Е.В., Гущина Я.С., Костинов М.П., Журавлева Н.В. Клинико-иммунологический эффект вакцинации «Пневмо 23» детей с атопической бронхиальной астмой // Журн. микробиол., 2005 (2): 83-85.
14. Андреева Н.П. Пути расширения комплекса лечебно-профилактических мероприятий у детей с бронхиальной астмой // Вестник Чувашского университета, 2012 (3): 264-269.
15. Лукачев И.В., Костинов М.П., Шабалина С.В. Иммуностимуляция бактериальными вакцинами при патологии органов дыхания // Эпидемиология и инфекционные болезни, 2003 (3): 49-53.
16. Костинов М.П., Маркелова Е.В., Ибрагимова Е.М., Гущина Я.С. Возможности вакцинации детей с бронхиальной астмой // Тихоокеанский медицинский журнал, 2009 (4): 17-19.

Комментарии

(видны только специалистам, верифицированным редакцией МЕДИ РУ)

Источник