Вилочковая железа и бронхиальная астма

1. История изучения вилочковой железы
2. Строение, функции  и развитие вилочковой железы
3. Определение понятия тимомегалия
4. Патологические состояния при тимомегалии
5. Иммунологические нарушения при тимомегалии
6. Аллергические заболевания при тимомегалии
7. Литература

История изучения вилочковой железы

В симптомокомплекс тимико-лимфатического статуса включались первичная гиперфункция вилочковой железы (тимуса), недоразвитие надпочечников, сердца и аорты. С этого времени причиной тимической смерти стали считать острую надпочечниковую недостаточность.

Однако отсутствие характерных для тимико-лимфатического состояния признаков во многих случаях при такой смерти, в том числе, и симптомов надпочечниковой недостаточности, позволило поставить под сомнение и данную концепцию.

В начале 1960-х г. было доказано, что тимус является центральным органом иммунной системы.

С этого времени вилочковая железа рассматривается в качестве железы внутренней секреции, действие гормонов которой направлено на дифференцировку тимических лимфоцитов (Т-лимфоцитов) — основных клеток иммунной системы, управляющих иммунным ответом и самостоятельно разрушающих зараженные вирусом и злокачественно перерожденные клетки.

Открытие основной функции вилочковой железы — продукции Т-лимфоцитов и регуляции иммунитета, а также принадлежность ее к системе эндокринных желез позволяют рассматривать данный орган как коммутатор иммунной и эндокринной систем.

В серии работ отечественных исследователей последних двадцати лет доказывается, что дети с большой вилочковой железой относятся к числу иммунодефицитных лиц (группа детей с врожденной недостаточностью функции иммунной системы) (4).

Строение, функции  и развитие вилочковой железы

Тимус (вилочковая железа) — специализированный лимфоидный орган, в котором созревает большая часть Т-лимфоцитов организма (аббревиатура «Т» от слова тимусзависимый).

Тимус расположен за грудиной над сердцем. Состоит их двух больших долей, которые фрагментированы на множество долек, разделенных перегородками из соединительной ткани. Эти дольки являются структурными единицами тимуса.

В каждой дольке различима корковая зона по периферии и медуллярная (мозговая) зона в центре.

В процессе закладки органа корковая зона долек происходит из наружного зародышевого листка эктодермы — из 3-х и 4-х жаберных карманов.

Медуллярная зона происходит из 3-го и 4-го глоточного кармана энтодермы — внутреннего зародышевого листка.

Эпителиальные клетки коры тимуса своими отростками «обнимают» лимфоциты тимуса, поэтому их называют клетки-няньки.

Предшественники Т-лмифоцитов приходят в тимус из костного мозга (1, 2).

К моменту рождения тимус полностью сформирован. Он густо заселен лимфоцитами в течение всего детства до полового созревания (15 лет).

После пубертантного периода тимус начинает уменьшаться в размерах, сморщиваться. Его возрастная инволюция во многом определяет видовую максимальную продолжительность жизни человека — примерно 120 лет, после чего угасание главного Т-клеточного звена иммунитета приводит к беззащитности организма от инфекций и онкологически перерожденных собственных клеток.

Снижение функции иммунной системы с возрастом определяется именно возрастной инволюцией тимуса (3).

Тимус вырабатывает большое количество биологически активных веществ как секретируемых в кровь, так и действующих местно. Эти регуляторные вещества тимуса регулируют созревание Т-лимфоцитов и взаимодействие тимуса с другими железами внутренней секреции.

Гормоны гипофиза, отвечающие за функционирование надпочечников, щитовидной железы, гениталий и молочных желез, рост организма, влияют на функцию тимуса, с другой стороны, существуют многочисленные данные, свидетельствующие о влиянии тимуса на другие органы внутренней секреции, прежде всего, надпочечники (5).

Определение понятия тимомегалия

Сложные взаимодействия тимуса с нервной и эндокринной системой и его центральная роль в иммунной системе определяет тяжесть нарушений в организме при врожденной патологии тимуса, с другой стороны, сложность развития органа во внутриутробном периоде делает такую патологию вероятной.

Если при пороках развития, затрагивающий тимус, больные часто погибают еще в детском возрасте, то такое заболевания как тимомегалия можно встретить и среди взрослых людей.

Под термином тимомегалия принято понимать сохранение нормальной структуры тимуса при увеличении его объема и массы выше предельных возрастных значений, сопровождающееся снижением функции.

Тимомегалия может быть врожденной (первичной) или приобретенной (вторичной). В основе приобретенной тимомегалии лежит первичный или вторичный гипокортицизм (снижение продукции гормонов коры надпочечников), к которому приводят различные состояния:

• аддисонова болезнь,
• травмы,
• воспалительные поражения коры надпочечников или ее разрушение при массивных кровоизлияниях и опухолевом процессе,
• гипоталамические синдромы при васкулитах, гидроцефалии, опухолях головного мозга и других заболеваниях.

При этом развивается иммунодефицитный синдром, сходный с наблюдаемым при врожденной тимомегалии.

Врожденная тимомегалия сопровождается снижением секреции гормонов при увеличенном и правильно сформированном органе на фоне дисфункции нейро-эндокринной системы, гиперплазии лимфоидной ткани, нарушения обменных процессов в сочетании с врожденными аномалиями развития различных органов и систем.

Некоторые авторы относят тимомегалию к первичным дефицитам клеточной системы иммунитета.

Диагностика тимомегалии осуществляется посредством рентгенографии органов грудной клетки и УЗИ тимуса (4).

Патологические состояния при тимомегалии

Степень увеличения тимуса соответствует характеру и тяжести психических нарушений у детей

При тимомегалии развивается множественная патология иммунной, эндокринной и нервной систем, множественная патология внутренних органов, что обусловливает более правильное комплексное название данного состояния — синдром Платтера.

Группа детей с указанным синдромом имеют характерные черты внешнего вида. 90% детей имеют следующие особенности:

• мягкие округлые формы тела,
• некоторая пастозность (отечность) тканей,
• относительно крупные черты уплощенного лица,
• прямой тип лба,
• широкоовальные глаза,
• относительно короткий нос с низким переносьем,
• средней величины или толстые губы,
• слабый изгиб профиля,
• короткая шея.

Дети этой группы имеют как бы увеличенные поперечные размеры тела: широкое лицо, широкая грудная клетка, широкие плечи, широкие ладони и стопы, относительно короткие и широкие пальцы.

Около 3/4 детей (европеоидов) этой подгруппы имеют нежную, но несколько утолщенную, слабопигментированную белую кожу, для которой характерно быстрое развитие ожога после инсоляции, светлую окраску волос и глаз, слабое развитие мускулатуры, сниженную физическую активность.

Дети данной подгруппы отличаются хорошим (и даже избыточным) аппетитом и высокими темпами роста (4).

В дошкольном и младшем школьном возрасте у таких детей отмечаются следующие факторы:

• хорошее развитие подкожного жирового слоя,
• слабое развитие мускулатуры,
• снижение общего тонуса и тургора тканей,
• снижение физической активности,
• замедленная реакция на внешние раздражители,
• замедленное образование новых условных рефлексов,
• ослабление процессов внутреннего торможения с преобладанием реакций внешнего торможения.

Клиническая характеристика детей с синдромом Платтера включает характеристику системы лимфоидных органов, которая, согласно мнению большинства исследователей, отличается генерализованной гиперплазией системы лимфоидных органов: лимфатических узлов, лимфатических фолликулов корня языка, задней поверхности глотки, поверхности надгортанника, гипертрофией небных и глоточной миндалин.

К числу особенностей физического развития детей грудного и раннего возраста относятся:

• высокие темпы увеличения длины тела,
• слабое развитие скелетной мускулатуры,
• несвоевременность и неправильный порядок прорезывания молочных зубов,
• относительно позднее начало самостоятельной ходьбы.

В эмоциональной сфере в первые 2-3 мес жизни обращает внимание менее выраженный комплекс оживления (за счет снижения двигательной активности).

Начало становления речи у детей с синдромом Платтера не отличалось от такового у детей соответствующего возраста в популяции в целом (6).  

При анализе структуры выявленных заболеваний у детей с синдромом Платтера наибольшую по численности группу составили аномалии развития (выявлены у 80% наблюдавшихся пациентов). 

Пороки развития чаще проявлялись гипоплазией органов и тканей: широкие отверстия паховых каналов и пупочного кольца, дефекты межжелудочковой и межпредсердной перегородки в сердце, гипоплазия аорты, сердца, легких, недостаточная перфузия легких, гипоплазия почек, щитовидной железы и др. (4, 9).

Вторая группа заболеваний была представлена патологическими состояниями нервной системы.

Наряду с заболеваниями нервной системы, обусловленными биохимическими дефектами, обращали на себя внимание такие синдромы, как гипертензионно-гидроцефальный (повышенное давление спинномозговой жидкости), фебрильных судорог, мышечной гипотонии и вегетативно-висцеральной дисфункции.

Изолированный синдром вегетативно-висцеральных дисфункций характеризовался крайне выраженным полиморфизмом проявлений: нарушение терморегуляции, дыхания, сердечной деятельности, функции желудочно-кишечного тракта, пароксизмальное повышение артериального давления и другие расстройства.

На существование гиподиагностики синдрома вегето-висцеральных дисфункций могут указывать выявленные нами фенотипические особенности детей, в том числе очень хороший (скорее избыточный) аппетит, склонность к задержке жидкости, как бы немотивированный субфебрилитет.

У 9% пациентов школьного возраста с синдромом Платтера зарегистрированы заболевания нейроэндокринной и эндокринной системы:

• диэнцефальный синдром,
• несахарный диабет,
• транзиторный несахарный диабет,
• транзиторный гипопаратиреоз,
• инсулинозависимый сахарный диабет,
• поликистоз яичников,
• эутиреоидная струма,
• диффузный токсический зоб,
• субкомпенсированный гипокортицизм.

У детей с синдромом Платтера отмечается тенденция к высоким показателям роста и слабой пигментации кожи, что может также указывать на дисфункцию гипоталамо-гипофизарной системы.

Кроме того, у этих детей существует ряд симптомов, которые мы назвали торакальными и к числу которых относится синдром сдавления средостения.

Этот синдром мы наблюдали только у детей первых 2-2,5 месяцев жизни при значительном увеличении тимуса.

Все исследователи, занимавшиеся изучением особенностей лиц со стойкой тимомегалией (а основную группу в них, вне всякого сомнения, составляют дети с синдромом Платтера), обращали внимание на их пониженную физическую активность.

При специальном опросе 72 пациентов в возрасте 10-24 лет с синдромом Платтера у 46% из них было отмечено негативное отношение к физическим нагрузкам, особенно к бегу на длинные дистанции и езде на велосипеде (4).

Иммунологические нарушения при тимомегалии

Исследование показателей иммунного статуса детей с синдромом Платтера выявило снижение показателей Т-звена иммунной системы: сниженный уровень Т — лимфоцитов с фенотипами CD3, СD4, СD8, крайне низкий уровень сывороточной тимической активности (7).

Помимо этого, для детей с указанным синдромом характерны некоторые особенности фагоцитоза.

Клинически у детей с синдромом Платтера наблюдаются с повышенной частотой все синдромы иммунопатологии: рецидивирующие инфекционные заболевания, аутоиммунные болезни, лимфопролиферативные заболевания и аллергопатология.

Из инфекционных заболеваний у детей с синдромом Платтера прежде всего обращают на себя внимание ОРВИ, к которым дети данной группы проявляют высокую восприимчивость.

Вероятнее всего, основной контингент группы часто и длительно болеющих детей составляют дети с указанным синдромом. Кроме того, дети с синдромом Платтера проявляют высокую склонность к инфицированию вирусом Эпштейн-Барр.

У многих из них наблюдается тяжелое течение ветряной оспы со склонностью к генерализации.

Аутоиммунные заболевания, такие как системная красная волчанка, гломерулонефрит, рассеянный склероз, аутоиммунный тиреоидит встречаются с повышенной частотой как среди самих пациентов с тимомегалией, так и среди их родственников (8).

Повышена частота онкологических заболеваний, в том числе, лимфопролиферативных — со злокачественным перерождением лимфоцитарного ростка кроветворения среди пациентов и их кровных родственников (8).

Аллергические заболевания при тимомегалии

Спектр аллергических заболеваний у детей с тимомегалией такой же, как и у других, но частота всех аллергических заболеваний повышена

Причиной повышенной частоты аллергических заболеваний служит, с одной, стороны повышенная продукция Т-лимфоцитов, их недостаточное созревание, а с другой стороны — склонность к аллергопатологии может быть также наследственной.

Следует отметить, что профиль цитокинов (регуляторных пептидов), выделяемых клетками иммунной системы, показывает снижение тех из них, которые склоняют иммунный ответ в пользу аллергических реакций (интерлейкин 4) (7). Тем сложнее на сегодняшний день объяснить причины и механизмы развития склонности к аллергическим заболеваниям пациентов с тимомегалией (1).

Аллергическая предрасположенность при тимомегалии у детей клинически выражается в развитии аллергических и поствакцинальных реакций, подтверждается повышенным содержанием иммуноглобулина E, гистамина, серотонина в клетках крови и плазме, снижением концентрации простагландина E2 и повышением уровня циркулирующих иммунных комплексов.

В плане особенностей течения аллергических заболеваний при тимомегалии обращает на себя внимание необходимость дифференциальной диагностики обострения бронхиальной астмы у пациента и приступа тимической астмы, характеризующейся затрудненным дыханием, кашлем, набуханием шейных вен, цианозом лица, изменением голоса вплоть до афонии, рвотой.

Тимическая астма развивается на фоне пневмонии, часто заканчивается летально.

При лечении выраженных проявлений аллергопатологии (тяжелая бронхиальная астма, распространенный атопический дерматит, ангиоотеки, генерализованная крапивница) курс лечения глюкокортикостероидами не должен быть длительным. Это важно, поскольку экзогенно введенные глюкокортикостероиды подавляют и без того сниженную функцию коры надпочечников, создавая риск надпочечниковой недостаточности.

При сопутствующей гидроцефалии во время лечения глюкокортикостероидами следует соблюдать осторожность по причине влияния этих препаратов на водно-электролитный баланс (задержка жидкости) и, как следствие, провокация повышения внутричерепного давления.

Необходимо учитывать и другие побочные эффекты этих препаратов на центральную нервную систему — возникновение депрессии, в тяжелых случаях — дезориентации, делирия и галлюцинации. Также важно соотносить побочные эффекты с сопутствующими психоневрологическими нарушениями у пациента с тимомегалией.

Аллеррген — специфическая  иммунотерапия при тимомегалии противопоказана.

Одним из самых сложных является вопрос о проведении профилактических прививок детям с синдромом Платтера.

В целом он требует специального изучения, поскольку, с одной стороны, у многих детей этой группы нередко возникают бурные реакции на вакцинацию, включая энцефалические, кардиоваскулярные, а также обострение аллергических заболеваний. С другой стороны, у детей с синдромом Платтера на фоне существующей тимомегалии наблюдается недостаточная выработка антител против дифтерии и коклюша при нормальной (и даже очень высокой) выработке антител против столбняка, кори, краснухи.

Однако риск внезапной смерти при стрессе, вызванном инфекционным заболеванием, обусловливает необходимость специфической профилактики инфекций.

Пока этот вопрос окончательно не решен, при проведении вакцинации и ревакцинации у детей с синдромом Платтера можно рекомендовать следующие мероприятия:

• за 3-5 дней до и в течение такого же времени после вакцинации целесообразно назначить антигистаминные препараты в возрастных дозах,
• непосредственно или в течение часа после введения вакцины показано однократное назначение фуросемида в возрастной дозе,
• у часто и длительно болеющих детей до начала вакцинации целесообразно провести курс лечения препаратами тимуса, введение вакцин в таком случае следует проводить не ранее чем через 2 мес. после окончания терапии препаратом тимуса,
• детям с большой степенью увеличения тимуса не должны проводиться профилактические прививки до тех пор, пока вилочковая железа не уменьшится до естественного размера.

Таким образом, тимомегалия является состоянием, предрасполагающим к развитию аллергических заболеваний, что является одной из причин тяжести состояния больных, серьезности прогноза.

Литература

1. Р.М. Хаитов, Г.А. Игнатьева, И.Г. Сидорович «Иммунология»  Москва «Медицина» 2002  УДК 616-092:612.017 (075.8) ББК 52.5 Х19 стр 67 — 69
2. Ярилин А.А., Пинчук В.Г., Гриневич Ю.А.: «Структура тимуса и дифференцировка Т-лимфоцитов». Киев, Наукова думка, 1991. 243 с.
3. Ярилин А. А. «Старение иммунной системы  и тимус». Институт иммунологии МЗ РФ, Москва.  Подготовлено  Информационно-методическим центром Отдела развития и планирования Санкт — Петербург. Поступила  26.02.2003 19 с. 
4. Кузьменко Л. Г., Тюрина Н. А. «Синдром увеличенной вилочковой железы у детей» под ред. М. И. Мартыновой. М.: РУДН, 1993. 200 с.
5. Григорьева В. Н  «Структурно — функциональные  взаимосвязи иммунной и эндокринной систем у детей раннего возраста» 2007 г .УДК 616.097-053.4+612.43/.45 5 с.
6. Игнатьева Ольга Николаевна «Особенности нарушений психофизического развития детей раннего возраста с тимомегалией» автореферат диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук. Смоленская государственная медицинская академия. Центральная научно — исследовательская лаборатория  2007 г.
7. В.Н. Григорьева, Г.Н. Федоров, М.Т. Абидов  «Цитокины (ИЛ-2, ИЛ-4 и ИФН-Y) и функциональная активность лимфоцитов при тимомегалии у детей раннего возраста» Смоленская государственная медицинская академия, г. Смоленск, НИИ Иммунопатологии РАЕН, г. Москва   Вестник РНЦРР МЗ РФ N7 2006 стр 56.
8. Азова Мадина Мухамедовна «Генетические основы ассоциации между тимомегалией и семейными заболеваниями опухолевого, аутоиммунного и аллергического характера» автореферат диссертации Медицинский факультет РУДН специальность ВАК РФ : 03.00.15 — Генетика 2005 г.
9. Ishido H; Masutani S; Senzaki H  «Impaired pulmonary perfusion associated with thymus hyperplasia in an infant candidate for Fontan operation» Circ J.  2009; 73(12):2348-51 (ISSN: 1347-4820). 

К статьям »