Золотой стандарт лечения астмы

Распространенность бронхиальной астмы

Бронхиальная астма (БА) страдает от 4 до 8% населения земного шара. Распространенность БА в различных регионах мира колеблется от 3% больных в Финляндии, 7-15% — в Австралии, до 30% — в Англии. Астмой-страдают от 5 до 12% детей в США.

Эпидемиологические исследования, проведенные в России в соответствии с Международной программой «The international Study of Asthma and Allergy in Children», позволили установить, что распространенность БА среди детей и подростков составляет от 5 до 15%, что значительно превышает данные официальной статистики.

Причины бронхиальной астмы

Аллергическое воспаление является важнейшим компонентом патофизиологических процессов при аллергической реакции. Аллергическое воспаление лежит в основе нарушения бронхиальной проходимости при БА и является причиной функциональных нарушений при аллергическом рините. В реализации аллергического воспаления слизистой носа и бронхов принимают участие одни и те же провоспалительные медиаторы (гистамин, сульфидопептидные лейкотриены); хемокины; и молекулы адгезии. Это связано с тем, что аллергический ринит и бронхиальная астма по механизму развития относится к аллергическим реакциям немедленного типа и протекают по реагиновому механизму, т.е. относятся к аллергическим реакциям I типа.

Основные характеристики бронхиальной астмы

Бронхиальная астма — сложное заболевание, характеризующееся различными клиническими фенотипами, встречающееся как у взрослых, так и у детей. Основными характеристиками бронхиальной астмы являются воспаление дыхательных путей, гиперреактивность бронхов и обструкция воздухоносных путей.

Ранняя диагностика бронхиальной астмы

Несмотря на очевидный прогресс в понимании патогенеза бронхиальной астмы, в терапии заболевания и образования больных, остается еще много нерешенных проблем, среди которых наиболее актуальна проблема ее ранней диагностики. Исследование функции внешнего дыхания представляет особую проблему, так как требует сложного оборудования и особых условий проведения, в силу чего трудновыполнимо и, как правило, не проводится. Следует подчеркнуть, что до сих пор не существует общепризнанных и распространенных методов объективной диагностики бронхиальной астмы.

Для исследования проходимости дыхательных путей существует несколько методов:

• спирометрия;
• бронхофонография; 
• бодиплетизмография; 
• капнография; 
• оксиметрия и др.

Золотой стандарт диагностики бронхиальной астмы

«Золотым» стандартом диагностики БА является определение при проведении спирометрии и/или пикфлоуметрии скоростных показателей воздушного потока (форсированной жизненной ёмкости, объёма форсированного дыхания за 1 сек), что дает основания для объективной оценки выраженности и обратимости бронхообструкции.

Поздно поставленный диагноз, несвоевременно назначенное или неэффективное лечение ведут к падению легочных функций, прогрессированию болезни, снижению качества жизни, появлению осложнений и, в итоге, к ранней инвалидизации больных. Так, уровень диагностических ошибок врачей общей практики в России превышает 40%, а постановка правильного диагноза запаздывает на 5-6 лет.

О.Ф. Лукина отмечает, что основными задачами функционального исследования является дифференциальная диагностика, видов недостаточности внешнего дыхания, ранняя диагностика нарушений дыхания, на доклинической стадии и оценка эффективности проводимого лечения. В настоящее время оценить, вентиляционную функцию легких можно с периода новорожденности.

Бронхиальная астма — лечение

Фото: Flickr/NIAID

Лечение астмы является весьма трудной задачей, обусловленной разными факторами. Прежде всего, недостаточной доказательной базой по эффективности и безопасности применения лекарственных препаратов. Существующие данные о лечении БА сравнительно скудны, и это обусловило при создании различных международных и национальных рекомендаций экстраполировать факты, полученные при исследованиях у взрослых.

Многие исследования демонстрируют сложность терапии гетерогенного заболевания, в частности, БА.

Результаты предварительных исследований свидетельствуют о том, что генетические вариации могут играть определенную роль в индивидуальном ответе на лекарственную терапию БА. Кроме того, генетические вариации могут влиять на метаболизм препаратов; побочные мишени, приводя к развитию нежелательных эффектов; и вариации мишеней терапии или метаболических путей, обеспечивающих терапевтические эффекты.

Больные с бронхиальной астмой могут по-разному отвечать, на различные режимы фармакотерапии, а индивидуальный ответ БА на соответствующую терапию могут обусловливать генетические факторы.

Характер и объем проводимой при БА базисной (противовоспалительной) терапии зависит от возраста, степени контроля заболевания и активности воспалительного процесса в дыхательных путях. Стратегии терапии основаны на степени контроля воспаления дыхательных путей, а тактика лечения на принципе ступенчатой терапии. Является общепризнанным факт, что наиболее эффективная терапия, обеспечивающая длительный контроль заболевания, влияет на воспалительный процесс при БА. И предпочтение отдается группам препаратов, на фоне приема которых контроль достигается быстрее и у большего количества пациентов.

Такой подход к лечению предполагает увеличение количества (видов), дозы лекарств, а также иногда кратности их применения при нарастании степени тяжести БА. Цель этого подхода состоит в том, чтобы получить эффект от терапии с применением наименьшего количества- препаратов.

В статье обсуждается роль глюкокортикостероидных гормонов в лечении больных бронхиальной астмой (БА). Представлены клеточные и молекулярные механизмы противовоспалительного действия глюкокортикостероидов (ГКС). Показаны возможности достижения и поддержания контроля БА с использованием ингаляционных и системных ГКС. Рассмотрены сравнительные характеристики различных ГКС, а также устройства для ингаляционной доставки этих препаратов. Представлены рациональные схемы применения ингаляционных и системных ГКС при БА. Описаны основные побочные эффекты используемых препаратов.

Бронхиальная астма (БА) относится к числу наиболее широко распространенных хронических заболеваний. Считается, что этим заболеванием в мире страдают более 300 млн человек [1]. В основе патогенеза БА лежит хронический воспалительный процесс, который приводит к развитию гиперреактивности бронхов и бронхиальной обструкции, проявляющейся приступами одышки (удушья), хрипами (свистами) в грудной клетке, кашлем с выделением скудной мокроты.

Глюкокортикостероидные гормоны, обладающие широким спектром противовоспалительных эффектов, с середины прошлого столетия широко используются в лечении различных заболеваний, в т.ч. и БА. Широта спектра противовоспалительного действия глюкокортикостероидов (ГКС) обусловлена их влиянием на клеточные и молекулярные механизмы воспаления. На клеточном уровне ГКС уменьшают число воспалительных клеток в бронхах, включая эозинофилы, Т-лимфоциты, тучные клетки, макрофаги и дендритные клетки [2]. Эти эффекты ГКС осуществляются путем уменьшения привлечения воспалительных клеток в бронхи вследствие угнетения факторов хемотаксиса, адгезивных молекул и уменьшения выживаемости в бронхах эозинофилов, Т-лимфоцитов и тучных клеток. Кроме того, ГКС оказывают действие и на структурные элементы бронхов – эпителиальные, эндотелиальные и гладкомышечные клетки, снижая продукцию ими провоспалительных медиаторов и цитокинов, уменьшая сосудистую проницаемость и воспалительный отек, а также угнетают продукцию мокроты слизистыми железами бронхов [3].

Молекулярные механизмы противовоспалительного действия ГКС связаны с их способностью активировать различные противовоспалительные и угнетать многие воспалительные гены, а также внегеномными эффектами.

ГКС диффундируют через клеточную мембрану, в цитоплазме связываются с глюкокортикостероидным рецептором-α и проникают в ядро после связывания с ядерным переносящим белком (импортин-α) [4]. Комплекс гормон–рецептор присоединяется к распознающему участку ДНК, т.н. ГКС-распознающему элементу в активаторной области стероид-отвечающего гена. В результате этого соединения происходит транскрипция гена при взаимодействии с транскрипционными активаторными молекулами, которые имеют внутреннюю гистоновую ацетилазную активность, ацетилируя лизины в гистоновом ядре, связанном с ДНК. Следствием этих процессов служит активация генов, кодирующих противовоспалительные медиаторы, такие как аннексин-1 (липокортин, ингибитор фосфолипазы А2), секреторный ингибитор лейкопротеаз, антагонист рецептора интерлейкина-1 и др., а также β2-адренергического рецептора. Этот механизм реализуется при использовании высоких доз ГКС. Другой механизм связан с деацетилированием гистоновых ядер и репрессией генов, кодирующих провоспалительные медиаторы и цитокины (гранулоциты/моноциты-колониестимулирующий фактор, циклооксигеназа-2, фактор некроза опухоли α, интерлейкин-1), и он реализуется при использовании ГКС в низких дозах [2].

Внегеномные эффекты ГКС связаны прежде всего с прямым взаимодействием комплекса гормон–рецептор в цитоплазме клетки с транскрипционными факторами: апопротеином-1 (АР-1) и ядерным фактором-κВ (NF-κB). Транскрипционные факторы активируются в клетке под воздействием воспалительных медиаторов (фактор некроза опухоли α, интерлейкин-1) и в свою очередь активируют провоспалительные гены, стимулируя синтез провоспалительных медиаторов. Связывание АР-1 и NF- κВ комплексом гормон–рецептор блокирует этот процесс и таким образом ГКС осуществляют противовоспалительное действие. Однако этот механизм по не известным пока причинам реализуется редко [4].

Создание ингаляционных ГКС (ИГКС) существенно улучшило комплаенс терапии и повысило эффективность лечения больных БА.

В настоящее время ИГКС остаются базисными препаратами в лечении больных БА, начиная с легкой персистирующей формы заболевания [1]. Считается, что все ИГКС в эквивалентных дозах обладают приблизительно одинаковой эффективностью в терапии БА. Однако исследования последних лет показали, что в реализации противовоспалительного действия ИГКС важную роль играют фармакокинетические/фармакодинамические свойства гормональных препаратов, а также устройства по их доставке в дыхательные пути [5]. Фармакокинетика характеризуется концентрацией лекарства в месте действия в течение определенного времени, а фармакодинамику оценивают по связи концентрации лекарства с его клиническим эффектом.

К важным фармакокинетическим и фармакодинамическим свойствам ИГКС относятся биодоступность при ингаляционном применении (количество препарата, поступившего в системный кровоток в процентах к введенной дозе); связывание с белками (доля препарата, связавшегося с белками крови и ставшего неактивным); клиренс, определяемый по объему крови, из которого препарат выводится за единицу времени; объем распределения, отражающий долю препарата во внесосудистом пространстве и характеризующий его липофиль-ность; период полужизни – время, за которое концентрация препарата в плазме крови уменьшается в 2 раза [5] (табл. 1).

Известно, что беклометазона дипропионат (БДП) и циклесонид являются пролекарствами и ингалируются в фармакологически неактивной форме, превращаясь в активные метаболиты под влиянием эстераз эпителиальных клеток легких: беклометазона-17-монопропионат (17-БМП) и дезциклесонид, причем в 17-БМП конвертируется 95% БДП, а в дезциклесонид превращается 100% циклесонида. Преимущественная локализация эстераз в легких приводит к очень незначительной активации этих молекул в ротоглотке и уменьшает риск развития там нежелательных эффектов ИГКС [5, 6].

Эффективность действия ИГКС в значительной степени зависит от сродства к рецепторам: чем выше сродство, тем меньшая концентрация лекарства нужна для получения терапевтического эффекта. Максимальным сродством характеризуются 17-БМП, дезциклесонид, флутиказона пропионат и мометазона фуроат (табл. 2).

Противовоспалительный эффект ИГКС зависит не только от свойств молекулы препарата, но и от устройства доставки лекарства (аэрозольный ингалятор, порошковый ингалятор), размера ингалируемых частиц, умения пациента правильно использовать ингаляционное устройство. Так, появление устройств, производящих экстрамелкодисперсные аэрозоли (ЭМД ИГКС), имеющие средний аэродинамический диаметр частиц <2 мкм, позволило уменьшить эквивалентную дозу препарата (табл. 3), увеличив при этом долю лекарства, попадающего в мелкие дыхательные пути. В нашей стране такими препаратами являются циклесонид (Альвеско) и комбинация БДП с формотеролом (Фостер) [6, 8].

Клинический эффект ИГКС развивается постепенно и становится очевидным на 5–7-й день лечения. Начальная доза зависит от выраженности клинических симптомов БА и нарушения функции внешнего дыхания. Обычно эффект достигается при использовании средних доз ИГКС, которые пациент получает на протяжении не менее 3 месяцев с целью достижения стабильного контроля БА. После этого доза препарата может быть снижена (на 25–50%) до поддерживающей, которая сохраняется длительное время. При лечении с использованием ИГКС может быть достигнут полный контроль БА, но заболевание не излечивается, поэтому при прекращении применения ИГКС в подавляющем большинстве случаев симптомы болезни возвращаются [9].

При недостаточной эффективности лечения средними дозами ИГКС (полный контроль БА не достигнут) необходимо увеличить дозу препарата до высокой, но следует учитывать рекомендации GINA-2002, согласно которым, прежде чем увеличивать дозу ИГКС, необходимо добавить к терапии β2-адреноагонист длительного действия (салметерол, формотерол), что приводит к такому же эффекту, как и удвоение дозы ИГКС. В настоящее время в лечении больных БА широко используются комбинированные препараты, содержащие ИГКС и β2-адреноагонист длительного действия – Серетид, Симбикорт, Фостер, Форадил Комби, Тевакомб, Зенхейл.

Длительное применение ИГКС сопряжено с риском побочных эффектов, которые можно разделить на местные и системные.

К местным побочным эффектам относят орофарингеальный кандидоз, дисфонию, фарингит, рефлекторный кашель и парадоксальный бронхоспазм. Количество местных побочных эффектов уменьшается, если больной использует спейсер большого объема и тщательно полощет горло после ингаляции препарата [9]. Для лечения ротоглоточного кандидоза рекомендуется полоскание рта и горла с нистатином или амфотерицином В, сублингвальный прием нистатина [6]. При дисфонии рекомендуется использование минимальной дозы ИГКС, необходимой для контроля БА, или применение ИГКС, являющихся пролекарствами (БДП, циклесонид).

В результате длительного лечения высокими д